纳米抗体改变未来医疗

吕　静

骆驼不寻常的免疫系统指引我们找到了生产革命性新药的方法

有的时候，大学课程并不是总能满足所有的学生。1980年，比利时布鲁塞尔自由大学的免疫学家莱曼德•哈马斯就遇到了两个大胆的学生抱怨他们的实验课没意思，因为结果都是预先知道的，是不是可以给他们找些新颖的题目去研究？

哈马斯想起来他冰箱里还有半升骆驼血，虽然这是特别用来研究昏睡病的，但他觉得可以省出一点给大学生。他对学生说：“为什么我们不看看能否提纯骆驼的抗体呢？”

结果让所有人都很迷惑。从血液中提取的抗体形式表明，它不属于所有脊椎动物的标准类型，骆驼产生的是一种完全新型的、更简单的变种抗体。

就这样，骆驼抗体就从一个学生的实验迅速演变为哈马斯和同事研究的主要项目。最初，他们假设那些小的蛋白质只是常规抗体的碎片。但是，从肯尼亚空运过来的新鲜骆驼血也含有相同的新型抗体。哈马斯说：“这太奇怪了，所以我们花了两年时间来核查我们有没有搞错。”

经过继续研究，该小组证实，这种新型抗体不仅存在于单峰驼，也存在于其他骆驼科动物——双峰驼、美洲驼、羊驼、骆马和小羊驼。该小组成员，现在佛兰芒生物技术研究所工作的塞戈•摩德曼斯说:骆驼科动物为什么进化出这样奇特的抗体还是一个谜。

奇妙的新型抗体

正常的抗体有着巨大的医疗潜力，但它们庞大的蛋白质体积却是个问题，这就是一些研究小组纷纷研制小型抗体版本的原因。骆驼抗体如此特别并不光是因为它们的个头小，更是因为它们的关键成分——那些和其他抗原蛋白质结合在一起的可变部分——仅靠自己就结合得很好。这就意味着可以生产出甚至更小的蛋白质，配上摩德曼斯的纳米抗体，就可以做正常抗体可做的任何事情。这种抗体的体积只是一般抗体的1/10。

现在，那个学生项目已经过去20多年，而以纳米抗体为基础的第一个治疗实验结果就要揭晓。纳米抗体不仅小巧，而且可以达到常规抗体所不能抵达的机体部位和分子位置，也可以附着在毒素或其他分子上。不仅如此，这种新型抗体还比正常抗体耐性好，比如，它可以用来治疗肠胃疾病，被我们吞食却不会被消化。

在上世纪70年代中期，当科学家最早研究出如何生产定制的抗体时，人们异常兴奋。因为用这种办法治病似乎具有无限潜力，从传染病到癌症几乎无所不能。常规药物可能具有各种难以预料的副作用，用抗体治病则不用过分担心毒性问题，因为它是我们身体已经产生的物质。但是常规抗体的体积是个问题，如果体积太大，就不能从胃肠吸收进入血液，所以不能直接吞食，只得靠注射进入体内。几十年过去了，人工抗体已经开始走向应用，不过，真正上市的抗体也只有20种左右，另有上百种还在实验阶段。

而骆驼科抗体却如此特别，由于它出奇的小，利用它制造纳米抗体相当容易。

虽然已经和人类抗体的可变区域非常相似，但纳米抗体进入人的血流还需要一些改变，以保证它们不被作为外来物质引起免疫反应。

骆驼和其家族并不是惟一具有奇特新型抗体的脊椎动物。1995年，人们发现，护士鲨也有与骆驼类似的突变细小抗体。

随后的几年，澳大利亚联邦科学与工业研究组织(CSIRO)健康科学和营养学会的微生物学家斯特瓦特•努塔决定调查这种现象的普遍性。他的小组开始采集斑须鲨的血样，这种扁平的，栖息在海底的鲨鱼可以长到3米长，它们也有着和骆驼相似的特别抗体。

经过化验，研究人员发现，所有鲨鱼都有这样的抗体，不过，他们还没有机会检查大白鲨。基因组排序初步显示，这种抗体也存在于放射线下。

鲨鱼进化出这种不寻常的抗体是在它们从其他脊椎动物中分化出来后不久，也就是大约4亿年前。鲨鱼和骆驼抗体的相似性几乎可以肯定是趋同进化的例子，即自然选择在独立情景下达到相同解决办法的情况，或者说是指亲缘关系很远的生物由于生活环境、生活方式相似而在长期适应过程中形成的体形或器官等相似的现象。

新抗体的威力

纳米抗体比正常抗体用途广，其耐性和稳定性也非常好。在恶劣条件下，正常抗体会失效或分解，而纳米抗体仍然可以使用。纳米抗体比常规抗体更容易储藏和运输，有些纳米抗体可以通过消化道继续存活。人们期望，未来的纳米抗体药丸可以治疗胃肠紊乱性疾病，比如肠炎和结肠癌。

还有，轮状病毒引起的腹泻是发展中国家儿童的主要死亡性疾病。因为目前这种病除了补水，没有什么特别的治疗方法。纳米抗体能与轮状病毒结合，动物实验显示它可以降低老鼠死亡率。儿童可以服用混入纳米抗体的活细菌制剂来治病，治疗成本低廉。

不仅如此，纳米抗体为我们打开了大型抗体无法到达的很多靶目标。由于个头小，它们能蒙混进入酶的活性部位，进入细菌或病毒表面受体的裂缝中，再或进入致密肿瘤的中心。它们甚至可以有效地穿过血脑屏障，这样的特性使得纳米抗体有望成为治疗老年痴呆症的新药。

纳米抗体还可以用于癌症治疗，与那些损害细胞的“效应分子”比如毒素、酶、病毒和放射形物质相结合。2004年，摩德曼斯小组研制出一种能和很多肿瘤细胞表面结合的纳米抗体，他们还用转基因细菌生产出可以和内酰胺酶结合的纳米抗体，能将无害的前体药物转变成为癌细胞的有力杀手。

人们认为，纳米抗体的成分能把酶运送到癌细胞的表面，摩德曼斯已经证实纳米抗体在动物实验中相当有效。目前，2002年由布鲁塞尔自由大学成立的公司已经研制出了用作卫生保健的Ablynx纳米抗体，现在，该公司正集中研究其他项目，其中最先进的是一种抗血栓的药物ALX-oo81。

目前，市场上已经有一些设计用在病人有心脏病和中风危险时使用的降血栓药物，但这些药有导致出血的副作用。ALX-oo81，是由两个纳米抗体连接而成的，可以结合一种在血液快速流动的时候会形成血栓的成分，叫做血友病因子的蛋白质。有了这种纳米抗体，人们就不必担心危险的血栓了。

今年3月，ALX-oo81开始进行第一次临床实验，由健康的志愿者所做出的早期结果表明，该药物产生了预期的效果，没有引起明显的副作用。全部的实验结果要等今年年底的时候才能发表。

Ablynx正在被用来研制其他以纳米抗体为基础的药物，包括一种治疗风湿性关节炎和一种以老年痴呆症大脑为目标的药物。

纳米抗体的用途还远不止这些。

纳米抗体比常规抗体要简单得多，它们也可以用在植物上。纳米抗体所瞄准的特异性酶已被证实可以改变土豆的代谢旁路。这种方法可能也可以让农作物对特别的害虫产生免疫力，或者制造出可以抗胃肠感染的食用蔬菜。