一种有希望的抗肿瘤生物

杨庆华

恶性肿瘤是严重影响人类健康的首疾之一，随着诊疗水平的不断改进，临床肿瘤治愈率虽呈日趋提高之势，但是仍有相当数量的中、晚期患者失去了治疗机会。因此，临床上迫切需要有一种与传统化疗、放疗、免疫疗法和中医疗法相比更具高效、低毒和特异性强的抗肿瘤制剂问世。

长期以来。人们对病毒致癌已确信不疑，认为病毒的某些基因可导致细胞内原癌基因激活，终致细胞癌变，这是肿瘤发生的一种学说，并已在某些实验中得到证实。现代研究进一步表明：病毒既有致癌的一面，还有抗肿瘤的一面。随着细胞培养和病毒分离技术的日趋成熟，人们在60年代初陆续从哺乳类动物、胚胎组织和肿瘤组织中发现和分离出许多具有相似理化性质和生物学特性的一类病毒，国际病毒命名学会称之为“细小病毒”。当初，人们认为这类病毒也是致肿瘤病毒，但是，后来的研究结果并不支持这一观点，相反。却发现大多数细小病毒不但无致癌性反而具有抑癌性，能显著降低某些动物自发或诱发肿瘤的形成，并表现出选择性杀伤某些肿瘤细胞的特性。向人们展示了生物抗肿瘤的美好前景。

细小病毒分类和一般特性

细小病毒类是一个群体，它包括有30多种病毒，广泛分布于昆虫、鸟类和哺乳类动物之中。它们各有其特异的宿主生物，如与人类有关的细小病毒H1-1，宿主生物为人、金黄仓鼠和猕猴。

由于细小病毒基因结构十分简单，缺乏病毒复制必需的酶系，因此不能够独立完成病毒自我的繁殖过程，它们必须依赖宿主细胞内的酶系才能完成病毒的自我复制。

细小病毒的来源

大多数细小病毒首先是从肿瘤组织、肿瘤细胞株、肿瘤病毒或受致癌物处理过的动物中分离得到。如细小病毒H-1、H-3都是从人移植性肝癌中提取，小鼠细小病毒是从小鼠腺病毒感染的组织中分离得到，也有一些细小病毒是从胎盘或胎儿组织中发现的。但是，至今尚未从正常成年动物组织中分离到细小病毒。目前认为：细小病毒之所以选择定位于转化或肿瘤细胞之中，是因为这类细胞能提供一种适宜的内环境供细小病毒自我复制。

细小病毒抗肿瘤的研究

托兰(Toolan)首先发现细小病毒具有降低动物肿瘤自然发生率的特性：早在60年代。托氏就曾报告，新生健康的仓鼠感染细小病毒后而幸存者，其肿瘤的自然发生率要比对照组动物少20倍。流行病学调查也证实，80％正常人曾经感染过腺相关病毒(AAV-2或AAV-3)，而宫颈癌或前列腺癌患者中抗AAV抗体阳性率仅占14％左右，显示了人类感染腺相关病毒后对这两种肿瘤发生的抑制作用。

采用细胞培养技术已证实；细小病毒H-1对多种人肿瘤细胞株(肝癌细胞株、胃癌细胞株、鼻咽癌细胞株和宫颈癌细胞株)均具有杀伤作用，而对其它正常的肝、胃同源细胞生长则无明显抑制。动物实验研究亦显示：细小病毒H-1能预防和治疗实验鼠体内移植的乳房上皮肿瘤和抑制胃癌细胞的生长，并能明显地延长动物生存期而无明显毒副作用。

细小病毒抗肿瘤机理

这一问题至今尚未完全清楚，但是目前多趋向于细小病毒抗肿瘤活性机理主要为细小病毒的直接毒性作用，其次才是间接毒性作用。

1.直接毒性作用细小病毒复制要求宿主细胞必需具有一定的生理状态和遗传特性，即宿主细胞必需处于DNA合成期和一定的分化状态。目前认为：细小病毒非结构蛋白(NS)可能是置肿瘤细胞于死地的主要杀手。

2.间接作用研究表明，细小病毒的抗原决定簇可在受感染的细胞表面上发挥作用，从而间接地影响到宿主细胞。现已证实，细小病毒是一十分微弱的干扰素诱生剂，且对干扰素作用也不敏感，因此，细小病毒并非通过干扰素作用而产生抗肿瘤活性。

细小病毒对正常动物的毒副作用

研究抗肿瘤制剂对机体的毒副作用非常重要，因为这是关系到该制剂能否用于临床的大问题，当然，细小病毒也不例外。动物实验表明，正常成年健康金黄仓鼠腹腔内一次给予相当大剂量的细小病毒H-1，随后动态观察动物的肝、肾功能和其它脏器的病理变化。结果表明：大部分肝肾血清学指标均在正常范围，仅血清SGPT在接种后第3天和第14天轻微升高和出现肝细胞轻度炎性改变，并于第30天基本恢复正常；而对其它脏器，如心、肺、脑、肾和骨髓等均无明显病理影响。总之，与目前常用的化疗药物相比，细小病毒显示了较多的优越性。

当然，并非所有的细小病毒均对动物无致病性，实验提示，有的细小病毒能引起人类血液系统疾病和导致猪流产等，不过它们仅占细小病毒家族中的极少数。

近年来，国内上海消化疾病研究所协同复旦大学生物物理系和中科院上海药物研究所联合开展了细小病毒H-1抗胃癌活性的分析和利用，研究结果令人振奋：细小病毒具有较高的抗肿瘤活性，且对正常组织毒性较低，是一种有前途的抗肿瘤生物。