儿童1型糖尿病早期识别与诊断研究进展

【摘要】近年来，1型糖尿病的发病率呈升高趋势，而儿童作为特殊糖尿病群体，其血糖的控制与成年人有较大差异，导致儿童1型糖尿病患儿血糖水平难以达到理想效果；同时，1型糖尿病可诱发多种慢性并发症，对患儿的健康和生活造成严重影响。因此，加强对儿童1型糖尿病发病机制和规律的认识，尽早识别诊断，对患儿的干预及治疗具有重要意义。基于此，现对儿童1型糖尿病早期识别与诊断研究进展进行综述，以期为临床诊疗提供参考。

【关键词】儿童；1型糖尿病；早期识别；诊断；研究进展

【中图分类号】R725.8 【文献标识码】A 【文章编号】2096-2665.2025.03.0126.04

DOI：10.3969/j.issn.2096-2665.2025.03.041

1型糖尿病主要由抗原特异性T淋巴细胞对胰岛β细胞的自身免疫攻击，内源性胰岛素分泌水平迅速降低、血糖大幅度升高引起，为儿童、青少年群体常见疾病[1]。在过去15年中，我国0～18岁人群中1型糖尿病发病率呈逐年升高的趋势，0～10岁1型糖尿病患儿全因死亡率危险比、心血管死亡率危险比和非心血管死亡率危险比分别为4.11、7.38和3.96[2]。儿童1型糖尿病患儿多饮、多食、多尿、体质量减轻等症状表现不明显，初次诊断时可因患儿合并消化系统、呼吸系统等急性感染导致误诊，错过治疗时机。并且儿童代偿机制不发达，易合并酮症酸中毒，加重患儿病情，提高病死率。因此，及时诊断儿童1型糖尿病对于患儿的治疗和干预具有重要意义。基于此，现对儿童 1 型糖尿病早期识别与诊断研究进展进行综述，以期为临床诊疗提供参考。

1 病因病机和演进规律

1型糖尿病遗传易感性明显，诱发因素较多，包括遗传、生活环境、感染等因素，儿童等易感人群的免疫系统在这些因素影响下出现功能紊乱，导致胰岛β细胞免疫损伤，损伤严重时可引起糖尿病。儿童1型糖尿病前期包括3个阶段：遗传易感阶段、胰岛免疫激活阶段和胰岛功能损伤阶段。在遗传易感阶段，儿童因携带特定的基因变异而对1型糖尿病具有较高的易感性。这些基因变异与免疫系统的异常调控有关，使儿童在面临外界环境触发因素时，更易发生胰岛自身免疫反应。随着病情的进展，进入胰岛免疫激活阶段。在这一阶段，体内免疫系统异常激活，产生针对胰岛β细胞的自身抗体。这些抗体攻击胰岛β细胞，导致其结构和功能受损，进而引发自身免疫反应。最终，进入胰岛功能损伤阶段。由于胰岛β细胞受到持续性的自身免疫攻击，其分泌胰岛素的能力逐渐下降，无法满足机体的正常需求，导致血糖水平持续升高，儿童出现多饮、多食、多尿和体质量下降等典型症状。这3个阶段演进隐匿，患儿多无症状，但为及时诊断和干预，可针对高危群体进行筛查，尽早识别和诊断[3]。

1.1 遗传易感阶段

⑴家族史 普通人1型糖尿病累积发病率通常较低，但1型糖尿病患者的子女、同胞累积发病率明显更高[4]。有研究显示，父母为1型糖尿病患者的家庭成员患病率为普通人群的8.23倍，非双胞胎同胎为11.92倍，双胞胎同胞为21.88倍[5]。有明确一级或二级1型糖尿病家族史儿童为1型糖尿病高危人群，新诊断的1型糖尿病儿童10%～20%有一级家族史，有一级家族史的儿童有3%～7%的1级糖尿病发病率[6]。另有调查显示，新诊断的1型糖尿病儿童有24.1%有一级或二级1型糖尿病亲属[7]。如果将家族史扩大至二级亲属，则有更多患者存在家族史，升高至20%。有研究显示，1型糖尿病儿童一级和二级亲属有相同的患病率，其中相较于女童母系二级亲属患病率，男童更高[8]。

⑵人类白细胞抗原和非人类白细胞抗原易感基因 1型糖尿病作为遗传性疾病，其易感性由多个基因互相作用决定，包括保护等位基因、风险等位基因、中性等位基因等，在1型糖尿病发展中发挥重要作用。虽然1型糖尿病发生与基因相关，但引起其发病的基因表型较少，如人类白细胞抗原（HLA）基因。其中，HLA-Ⅱ分子是1型糖尿病HLA基因中决定性因素，该分子氨基酸残基构成抗原肽结合沟槽，而胰岛自身抗原递呈的能力由该沟槽形状决定，进而影响1型糖尿病自身免疫反应进程。1型糖尿病易感性受编码HLA-Ⅱ分子基因多态性影响。儿童携带该基因单倍型时，有可能进展为1型糖尿病，如果同时具有家族史，其发病风险明显升高[9]。有研究显示，在对HLA-Ⅱ分子连锁不平衡进行校正后，在1型糖尿病发病中，HLA-Ⅰ等位基因也发挥重要作用，其中包括HLA-A、B、C位点[10]。 HLA易感基因对胰岛免疫激活后疾病进程产生的影响较小，但非HLA基因可对疾病进程造成影响，其影响作用主要通过自身免疫调节实现。与1型糖尿病相关的高风险非HLA基因包括胰岛素基因、细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4型基因等。HLA DQ基因型和胰岛自身抵抗可影响1型糖尿病的非HLA基因高风险[11]。

⑶环境因素 携带1型糖尿病风险基因并不一定会导致1型糖尿病的发生，其发展需要额外因素触发和驱动。在过去30年中，1型糖尿病发病率成倍增长，不仅是遗传基因易感性的作用，还与环境因素有关[12]。对于1型糖尿病的发病因素有较多假说，包括阈值假说、细胞压力假说、加速器假说和卫生假说等，后两种假说认为感染、快速生长、超重、葡萄糖摄入量的会增加胰岛素需求量，进而增加胰岛β细胞压力导致其损伤，诱导自身免疫，从而导致1型糖尿病发病[13]。卫生假说认为，微生物菌群减少和早期感染会造成免疫系统向特异性反应和自身免疫性方向偏离，进而增加1型糖尿病发病风险。也有研究提出，儿童感染频率因城市卫生条件改善而降低，但如果过度注重卫生可能会使儿童胃肠道菌落发生改变，对免疫系统造成影响，从而增加自身免疫性疾病发病风险[14]。分娩方式、感染、饮食、抗生素使用等会对肠道维生素造成影响，这些因素影响下，可能改变微生物菌群，造成肠道微生物菌群失调并引起异常免疫反应，进而造成易感个体自身免疫和导致1型糖尿病发生。婴儿喂养方式、缺乏维生素D、病毒寄生虫感染、肠道微生物组成是目前基本明确的促进1型糖尿病发病的危险因素。补充维生素D和不饱和脂肪酸、母乳喂养是1型糖尿病的保护因素，可降低其发病风险[15]。相较于母乳喂养儿，配方奶粉喂养婴儿有更高1型糖尿病易感风险；而维生素D可以减轻机体过敏反应，促进单核巨噬细胞和T细胞的增殖和分化，有利于促进免疫球蛋白表达和提高机体免疫功能。1型糖尿病高危人群妊娠孕妇后代1型糖尿病发病风险可因其维生素缺乏而增加，可通过补充维生素D降低后代自身抗体阳性率[15]。

1.2 胰岛免疫激活阶段 进展为1型糖尿病的危险标志包括年龄较小时出现自身抗体、自身抗体滴度高、蛋白酪氨酸磷酸酶抗体（IA-2A）、胰岛素自身抗体（IAA）高表达等。有研究显示，1型糖尿病患者体内IA-2A、IAA等多呈阳性表达，胰岛素分泌功能较差[16]。首次出现的抗体类型中，IAA不但出现最早且占比较高，提示1型糖尿病发病时间也与其密切相关，且滴度越高，发病越早。发病年龄lt;5岁的1型糖尿患儿中，发病前对其IAA进行检测，几乎全部可被检测到，IAA持续阳性儿童在5～6年可进展为1型糖尿病，且发病率接近100%[17]。因此，在1型糖尿病预测中，IAA表达水平为关键指标，儿童糖尿病患病风险也可因IA-2A水平升高而增加[18]。1型糖尿病自身抗体种类越多，表示发病风险越高，存在3种自身抗体的5年1型糖尿病发病率为47%，2种为36%，1种为11%[1]。

1.3 胰岛功能损伤阶段 1型糖尿病免疫损伤造成的胰岛细胞功能减退过程为渐进性。胰岛功能损伤阶段，主要通过测定空腹和餐后血糖、糖化血红蛋白、胰岛素C肽对胰岛β细胞功能进行评估。有研究显示，1型糖尿病患者无法有效发挥免疫抑制功能，导致辅助性T细胞9（Th9）活性增强，造成1型糖尿病免疫损伤[19]。且1型糖尿病早期可有明显的耐糖量异常，通常在诊断前10个月开始出现改变。

2 筛查和早期诊断

1型糖尿病不但有遗传易感因素，同时包括环境诱发因素，其患病率与自身抗体表达有一定规律，对这些因素进行了解可为疾病预测提供依据。对早期儿童1型糖尿病进行有效诊断、防范和管理提供指导。

2.1 高危人群 1型糖尿病患病高危人群除近亲或直系亲属有1型糖尿病外，还包括有HLA易感基因表达型和非HLA易感基因表达型者，对于高危群体，需加强对其关注和随访，以便发病时及时发现。

2.2 重点防范措施 1型糖尿病患病高危人群可因不良环境诱发，可通过针对性措施对某些诱发因素进行处理，从而降低发生风险。维生素D可对葡萄糖稳态进行改善，其可对有害的分子机制进行改善，进而促进β细胞功能和使外周胰岛素敏感性增加。维生素D水平受多种因素影响，包括年龄、性别、身体素质、营养状况、所在地区等。针对维生素D缺乏，需适量补充。适用人群除孕妇和婴儿外，还包括有明确1型糖尿病高危因素的家族成员[20]。母乳喂养时间短、病毒感染、婴儿早期填加谷物类辅食和在各种毒物和刺激下暴露等都属于1型糖尿病的环境风险因素。咖啡因作为胰岛β细胞的强刺激剂，可通过胎盘传给婴儿，因此，在妊娠期间需要避免摄入咖啡因。对于肠道病毒诱发的自身免疫反应，早期发现β细胞被破坏，且延缓或终止细胞平衡破坏，对此可通过进行肠道病毒疫苗注射预防[21]。1型糖尿病的发病机制为细胞因子介导的自身免疫平衡发生变化，根据该发病机制，可使用免疫调节剂或者使机体免疫恢复平衡状态，对自身免疫反应进行阻断，进而预防1型糖尿病。另外，还可应用T 细胞功能抑制剂、环孢菌素A等进行预防，对细胞免疫所致的胰岛损伤进行改善。对于1型糖尿病高危家族婴儿，需尽量进行母乳喂养，如果无法实现，则选择水解蛋白乳制品进行喂养，避免应用常规配方乳进行喂养，防止诱发1型糖尿病。如果婴幼儿抗体类型有2种以上，为避免发生糖尿病，需控制饮食中的糖量，另外，对于早期出现抗体表达者，也要进行糖控制，以减轻糖负荷。

2.3 实验室检测指标 除世界卫生组织公布的糖尿病诊断标准外[22]，还可通过对尿糖、四段尿、四次尿、尿酮体、葡萄糖耐量试验、血液气体分析和电解质测定及血脂进行测定。此外，在儿童1型糖尿病发病预测中，IAA有重要作用，其也是高危儿童接受免疫治疗的重要筛选标准。存在2种及以上自身抗体和IAA、IA-2A等自身抗体表达阳性者，有更高的1型糖尿病患病风险，因此，需对其各类1型糖尿病自身抗体进行定期监测。作为针对多种胰岛细胞分子的异质抗体系列，胰岛细胞抗体（ICA）在1型糖尿病1级亲属中敏感性最强，尽早检测ICA对于1型糖尿病的防治具有重要意义，可预测疾病发生，有利于临床及时采取针对性处理措施。另外，还可结合糖代谢相关实验室检测指标，如血清半乳糖凝集素3（galectin-3）、可溶性内皮糖蛋白（S-endoglin）等，提高诊断准确率[23]。此外，在1型糖尿病发病前或发病早期，一些生物学标志物水平会升高，可对1型糖尿病进行预测。在新发1型糖尿病患者中，循环游离脱甲基胰淀素DNA水平升高，其敏感性较高，可反映胰岛β细胞损伤情况[24]。

2.4 早期诊断要点 “三多一少”为糖尿病的典型症状，儿童1型糖尿病还有乏力、酮尿和糖尿等代谢改变。首发症状主要为多尿，部分患儿的首发症状为精神萎靡、节律不整、意识模糊等酮症酸中毒症状。对于糖尿病的诊断口服葡萄糖耐量试验（OGTT）依旧是诊断金标准[25]，另外，可对1型糖尿病危险因素进行分析，从而对疾病进行筛查，除对空腹血糖受损情况进行观察外，还可观察是否有耐糖量异常，另外，也可检测随机血糖。多抗体阳性和携带高危基因的儿童，应分别每年进行1次OGTT和2次随机血糖检测。另外，预测模型的开发也是预测疾病发生的科学手段。

3 小结与展望

儿童1型糖尿病发病包括遗传易感、胰岛免疫激活、胰岛功能损伤3个阶段，其发病与遗传、易感基因、免疫、环境等多种因素有关。1型糖尿病对患儿健康造成严重影响，对早期1型糖尿病进行有效诊断可为儿童1型糖尿病防范和管理提供指导，其早期诊断要点与成人的诊断标准相同，“三多一少”为典型症状，但儿童1型糖尿病演进隐匿，患儿多无症状，不易被发现，需针对近亲或直系亲属有1型糖尿病、有HLA易感基因表达型和非HLA易感基因表达型的儿童等高危群体进行筛查。此外，1型糖尿病高危人群还需采取针对性防范措施，如补充维生素D、避免摄入咖啡因等。还可通过检测尿糖、四段尿、四次尿、尿酮体、OGTT、血液气体分析、电解质测定及血脂尽早识别和诊断，以减少对患儿健康和发育造成的影响。

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