程序性死亡因子1及其配体抑制剂联合放化疗对驱动基因阴性不可手术Ⅲ期非小细胞肺癌患者的疗效及免疫功能的影响

【摘要】目的 评估驱动基因阴性不可手术Ⅲ期非小细胞肺癌患者应用程序性死亡因子1（PD-1）及其配体（PD-L1）抑制剂联合放化疗治疗的临床效果，以及对其免疫功能、血清肿瘤标志物水平的影响。方法 选取东莞市人民医院2023年1月至2024年1月收治的100例驱动基因阴性不可手术Ⅲ期非小细胞肺癌患者，以随机数字表法分为对照组与研究组，各50例。对照组患者接受常规放化疗治疗，研究组患者接受PD-1/PD-L1抑制剂联合放化疗治疗。3周为1个疗程，两组均连续治疗3个疗程。比较两组患者临床疗效，治疗前后免疫功能、血清肿瘤标志物水平。结果 研究组患者治疗总有效率高于对照组；与治疗前比，治疗后两组患者CD4+百分比与CD4+/CD8+比值均升高，研究组均高于对照组；两组患者CD8+百分比及血清血管内皮生长因子（VEGF）、肿瘤特异性生长因子（TSGF）、碱性成纤维细胞生长因子（b-FGF）、神经元特异性烯醇化酶（NSE）、细胞角蛋白19片段（CYFRA21-1）水平均降低，研究组均低于对照组（均Plt;0.05）。结论 驱动基因阴性不可手术Ⅲ期非小细胞肺癌应用PD-1/PD-L1抑制剂联合放化疗治疗疗效显著提升，可降低血清肿瘤标志物水平，提高患者免疫功能。

【关键词】非小细胞肺癌 ; 驱动基因阴性 ; 程序性死亡因子及其配体抑制剂 ; 免疫功能 ; 肿瘤标志物

【中图分类号】R734.2 【文献标识码】A 【文章编号】2096-3718.2024.21.0051.04

DOI：10.3969/j.issn.2096-3718.2024.21.017

驱动基因阴性不可手术Ⅲ期非小细胞肺癌指在疾病进展期间，没有发现癌细胞存在驱动基因突变的问题，且因为肿瘤的进展和转移，难以接受手术治疗，此阶段的患者以肿瘤侵袭性强、增殖速度快为主要特点，且肿瘤组织通常已侵犯周围的淋巴结和组织，临床尚无有效的靶向治疗方案，故治疗难度较大，预后不佳。放射治疗和化疗是当前临床常用的治疗措施，放射治疗可有效地遏制局部肿瘤的发展，缓解临床表现，而化疗则可以将已经出现转移的微小病灶消除，联合应用可有效控制患者的病情进展，延长患者的生存周期[1]。但是因为Ⅲ期患者的病情进展极为迅速，所以放化疗联合治疗总体治疗效果仍然受限，需要寻找更加有效的治疗方案。目前，免疫治疗已经在肺癌患者的治疗中广泛运用，通过靶向免疫检查点类药物，可以通过阻断抗程序性死亡因子（PD-1）及其配体（PD-L1）之间的相互作用来激活免疫系统，促进T淋巴细胞的活化与增殖，并且可解除对T淋巴细胞的抑制作用，强化其对于癌细胞的识别和攻击能力，提升肿瘤的免疫反应[2]。基于此，本研究旨在探讨驱动基因阴性不可手术Ⅲ期非小细胞肺癌患者应用PD-1/PD-L1抑制剂联合放化疗治疗的临床效果及对其免疫功能、血清肿瘤标志物水平的影响，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取东莞市人民医院2023年1月至2024年1月收治的100例驱动基因阴性不可手术Ⅲ期非小细胞肺癌患者，以随机数字表法分为对照组与研究组，各50例。对照组中男性、女性患者分别为33、17例；年龄52～75岁，平均（62.63±4.11）岁。研究组中男性、女性患者分别为32、18例；年龄51～73岁，平均（61.25±4.28）岁。两组患者一般资料比较，差异无统计学意义（Pgt;0.05），组间可比。纳入标准：⑴符合《中华医学会肺癌临床诊疗指南（2018版）》[3]中非小细胞肺癌的诊断标准，并经病理确诊；⑵驱动基因检测结果为阴性；⑶TNM分期为Ⅲ期[4]；⑷患者生存期在6个月以上。排除标准：⑴合并其他脏器衰竭；⑵存在严重感染；⑶合并其他原发性肿瘤。研究经东莞市人民医院医学伦理委员会批准后进行，患者及家属均签署知情同意书。

1.2 治疗方法 对照组患者接受放化疗治疗，放疗：应用6 MV-X射线开展放疗治疗，常规进行靶区的勾画和确定，照射的过程中，剂量控制为3 Gy/次，1次/d，5次/周，总照射剂量达到40～50 Gy时，根据病灶变化情况开展缩野照射治疗，总剂量60～70 Gy，疗程为6～7周。化疗：药物为注射用顺铂（齐鲁制药有限公司，国药准字H37021358，规格：10 mg），剂量为75 mg/m2；酒石酸长春瑞滨注射液（北京双鹭药业股份有限公司，国药准字H20067722，规格：1 mL∶10 mg），剂量为25 mg/m2；前者第1天给药，后者在第1、8天时给药。每3周为1个治疗周期。研究组患者在放化疗过程中接受PD-1/PD-L1抑制剂治疗，药物为阿替利珠单抗注射液（Roche Diagnostics GmbH，注册证号S20200004，规格：1 200 mg/20 mL），每次治疗剂量为1 200 mg，应用0.9%氯化钠注射液250 mL稀释后，静脉滴注60 min以上，每3周给药1次。3周为1个疗程，两组患者均连续治疗3个疗程。

1.3 观察指标 ⑴临床疗效。参照《实体瘤疗效评价标准简介》[5]评估治疗效果。完全缓解（CR）：所有目标病灶及非目标病灶均完全消失，且持续时间不少于4周；部分缓解（PR）：病灶最大直径之和减少范围≥30%，持续时间在4周以上；病情稳定（SD）：病灶最大直径之和减少幅度lt;30%，或病灶最大直径之和增加lt;20%；疾病进展（PD）：病灶最大直径之和增加20%以上，或发现了新的病灶。总有效率=[（CR+PR+SD）例数/总例数]×100%。⑵免疫功能。分别于治疗前后取患者静脉血5 mL，以流式细胞仪（贝克曼库尔特生物科技公司，型号：CytoFLEX SRT）测定CD4+、CD8+百分比，并计算CD4+/CD8+比值。⑶血清肿瘤标志物水平。血液采集方法同⑵，以3 000 r/min离心10 min，取上层血清，其中血管内皮生长因子（VEGF）、肿瘤特异性生长因子（TSGF）及碱性成纤维细胞生长因子（b-FGF）以固相免疫法测定；神经元特异性烯醇化酶（NSE）以电化学发光法测定；细胞角蛋白19片段（CYFRA21-1）以放射免疫法测定。

1.4 统计学方法 采用SPSS 25.0统计学软件分析数据，计数资料以[例（%）]表示，组间比较采用χ2检验，等级资料采用秩和检验；计量资料经S-W法检验证实符合正态分布，用（ x ±s）表示，组间比较采用独立样本t检验，治疗前后比较采用配对t检验。Plt;0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者临床疗效比较 研究组患者治疗总有效率高于对照组，差异有统计学意义（Plt;0.05），见表1。

2.2 两组患者免疫功能指标比较 与治疗前比，治疗后两组患者CD4+百分比与CD4+/CD8+比值均升高，研究组均高于对照组；两组患者CD8+百分比均降低，研究组低于对照组，差异均有统计学意义（均Plt;0.05），见表2。

2.3 两组患者血清肿瘤标志物水平比较 与治疗前比，治疗后两组患者VEGF、TSGF、b-FGF、NSE及CYFRA21-1水平均降低，研究组均低于对照组，差异均有统计学意义（均Plt;0.05），见表3。

3 讨论

驱动基因阴性不可手术Ⅲ期非小细胞肺癌是一种恶性程度极高，并且非常容易出现转移的肺部恶性肿瘤疾病。大部分肺癌患者在早期阶段通常没有特异性的表现，在确诊时已经进展到中晚期阶段，难以通过手术切除原发肿瘤病变组织，放化疗便成为其临床常用手段。放化疗治疗驱动基因阴性不可手术Ⅲ期非小细胞肺癌临床应用较为广泛，两者联合应用可发挥协同增效的作用，有助于提高疾病的控制效果，延长患者的生存周期。但放化疗联合治疗也会加重患者的不良反应，其次，部分患者由于身体素质不佳，联合应用耐受性不佳且容易出现耐药性，从而给治疗效果带来了不良影响。

近年来，随着临床的不断深入研究，发现肺癌的发生、发展同肿瘤免疫逃逸存在密切的关系，故临床提出了免疫抑制疗法[6]。PD-1和其受体PD-L1是免疫系统中的重要分子，尤其在癌症免疫治疗中扮演着关键角色，通过使用抗PD-1或抗PD-L1的单克隆抗体，可以重新激活T淋巴细胞，增强免疫系统对肿瘤的攻击能力，已经成为肺癌患者的二线治疗方案，临床认为联合放化疗，可显著提高患者的治疗效果[7]。本研究中，研究组患者治疗总有效率高于对照组，这提示PD-1/PD-L1抑制剂联合放化疗治疗驱动基因阴性不可手术Ⅲ期非小细胞肺癌疗效可靠。这是因为在放射治疗的过程中，通过PD-1/PD-L1抑制剂治疗可以将免疫系统的关键指标激活，利用免疫原性的抗癌细胞效果来帮助克服治疗耐药性的问题，进而增强临床疗效。此外，放射治疗的过程中，可以直接杀伤肿瘤细胞，从而使肿瘤细胞表面PD-L1的表达水平上升，加速了新抗原的暴露，与PD-1/PD-L1抑制剂治疗发挥协同增效的作用[8]。

T淋巴细胞是免疫系统的重要组成部分，具有直接杀伤靶细胞和辅助其他免疫细胞的功能，如CD8+T淋巴细胞能够直接识别并且杀死表达特定肿瘤抗原的肺癌细胞；CD4+T淋巴细胞可以分化为1型辅助性T细胞（TH1）和2型辅助性T细胞（TH2）亚群，提高细胞免疫和体液免疫功能[9]。本研究中，与治疗前比，治疗后两组患者CD4+百分比与CD4+/CD8+比值均升高，研究组均高于对照组；两组患者CD8+百分比均降低，且研究组低于对照组，这说明PD-1/PD-L1抑制剂治疗联合放化疗可以调节患者的免疫功能，提高机体对癌细胞的免疫应答能力。这是因为PD-1属于人免疫球蛋白物质，多活化于T淋巴细胞中，PD-L1是其配体之一，通常在多种肿瘤细胞和免疫细胞表面表达。PD-1通过与PD-L1、PD-L2等配体的协同作用，解除了T淋巴细胞介导的免疫抑制，增强T淋巴细胞的活性，使免疫系统能够更有效地识别和杀伤肿瘤细胞，从而增强了机体免疫应答反应；而且PD-1/PD-L1免疫抑制剂可以广泛激活免疫系统，减少了对正常组织的损伤，降低了自身免疫应答的风险；同时，联合疗法从不同的作用机制出发，有助于患者更好地耐受放化疗，并可以有效控制单一疗法引起的不良反应，从而更加有利于患者免疫指标的改善[10]。

血清肿瘤标志物可以反映患者的抗肿瘤效果和预后效果，其中VEGF能够促进血管内皮的生长，增强血管的通透性，促进肿瘤血管的形成，因此其指标的升高可能预示着癌细胞的转移；TSGF是一种与恶性肿瘤生长相关的糖类物质和代谢物，可以反映肿瘤的存在和生长状态；b-FGF在细胞增殖、迁移及分化中起重要作用，与肿瘤的侵袭性和转移潜力有关；NSE是存在于神经和神经内分泌细胞中的酶，常用于非小细胞癌的诊断、疗效及预后评估中；CYFRA21-1属于非小细胞肺癌中的标志物之一，其表达水平的升高与肺癌的存在、病情进展及预后密切相关[11]。本研究中，研究组患者VEGF、TSGF、b-FGF、NSE及CYFRA21-1水平均低于对照组，这证实PD-1/PD-L1抑制剂联合放化疗治疗驱动基因阴性不可手术Ⅲ期非小细胞肺癌能够降低肿瘤标志物的表达水平，抑制癌细胞的生长和扩散。主要是因为，PD-1及其配体PD-L1可以传递抑制信号，可有效地调节机体免疫应答的表现，促进机体免疫系统的重建，提高其对于癌细胞的杀伤能力，进而可以更加有效地清除循环中的肿瘤细胞。此外，联合治疗能够改善肿瘤微环境，提高免疫细胞的渗透性与活性，有效抑制肿瘤细胞的生长，从而进一步降低血清肿瘤标志物的含量[12]。

综上，驱动基因阴性不可手术Ⅲ期非小细胞肺癌应用PD-1/PD-L1抑制剂联合放化疗治疗疗效显著，可降低血清肿瘤标志物水平，提高免疫功能，具有临床参考价值。

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