人参皂苷Rh1 通过激活Nrf2/HO-1 信号通路对糖尿病小鼠肾脏损伤的改善作用

［摘 要］ 目的：探讨人参皂苷Rh1对糖尿病 （DM） 小鼠肾损伤的保护作用，并阐明其作用机制。方法：应用高脂高糖饲养佐以腹腔注射链脲佐菌素（STZ）法制备糖尿病肾脏疾病（DKD）模型。将48只C57/BL6 成模小鼠随机分为模型组、核因子红细胞2 相关因子2 （Nrf2） 抑制剂ML385 组（ML385 组）（30 mg·kg－1 ML385）、人参皂苷Rh1 组（G-Rh1 组）（30 mg·kg－1 人参皂苷Rh1） 和G-Rh1+ML385 组（30 mg·kg－ 1 人参皂苷Rh1+30 mg·kg－1 ML385），每组12 只，另外12 只C57/BL6 小鼠作为对照组。作用8 周后，全自动分析仪检测各组小鼠血清中空腹血糖（FBG）、尿素氮（BUN） 和血肌酐（Scr）水平及尿液中24 h 尿蛋白（24 h UP） 水平，并计算肾脏指数。试剂盒检测各组小鼠肾组织中超氧化物歧化酶（SOD） 和乳酸脱氢酶（LDH） 活性及丙二醛（MDA） 水平，Western blotting 法检测各组小鼠肾组织中Nrf2和血红素加氧酶1（HO-1）蛋白表达水平。结果：与对照组比较，模型组、ML385组和G-Rh1+ML385组小鼠血清中FBG 水平和肾脏指数均明显升高（Plt;0. 01），G-Rh1 组小鼠血清中FBG水平明显升高（Plt;0. 01）；与模型组比较，ML385 组小鼠肾脏指数明显升高（Plt;0. 05），G-Rh1 组小鼠FBG 水平和肾脏指数均明显降低（Plt;0. 05 或Plt;0. 01）；与G-Rh1 组比较，G-Rh1+ML385 组小鼠FBG 水平和肾脏指数均明显升高（Plt;0. 01）。与对照组比较，模型组、ML385 组、G-Rh1 组和G-Rh1+ML385 组小鼠血清中BUN 和Scr 水平及尿液中24 h UP 水平均明显升高（Plt;0. 01）；与模型组比较，ML385 组小鼠血清中BUN 水平及尿液中24 h UP 水平均明显升高（Plt;0. 05），G-Rh1 组小鼠血清中BUN 和Scr 水平及尿液中24 h UP 水平均明显降低（Plt;0. 01）； 与G-Rh1 组比较， G-Rh1+ML385 组小鼠血清中BUN 和Scr 水平及尿液中24 h UP 水平均明显升高（Plt;0. 01）。与对照组比较，模型组、ML385 组、G-Rh1 组和G-Rh1+ML385 组小鼠肾组织中SOD 活性均明显降低（Plt;0. 01），MDA 水平和LDH 活性均明显升高（Plt;0. 01）；与模型组比较，ML385 组小鼠肾组织中SOD 活性明显降低（Plt;0. 05），MDA 水平明显升高（Plt;0. 05），G-Rh1 组小鼠肾组织中SOD 活性明显升高（Plt;0. 01），MDA 水平和LDH 活性均明显降低（Plt;0. 01）；与G-Rh1 组比较，G-Rh1+ML385 组小鼠肾组织中SOD 活性明显降低（Plt;0. 01），MDA 水平和LDH 活性均明显升高（Plt;0. 01）。与对照组比较，模型组、ML385 组、G-Rh1 组和G-Rh1+ML385 组小鼠肾组织中Nrf2 和HO-1 蛋白表达水平均明显降低（Plt;0. 05 或Plt;0. 01）；与模型组比较，ML385 组和G-Rh1+ML385 组小鼠肾组织中Nrf2 和HO-1蛋白表达水平均明显降低（Plt;0. 05），G-Rh1 组小鼠肾组织中Nrf2 和HO-1 蛋白表达水平均明显升高（Plt;0. 01）；与G-Rh1 组比较，G-Rh1+ML385 组小鼠肾组织中Nrf2 和HO-1 蛋白表达水平均明显降低（Plt;0. 01）。结论：人参皂苷Rh1可降低氧化应激，改善肾功能，对DM小鼠肾脏损伤具有保护作用，其作用机制可能与激活Nrf2/HO-1 信号通路有关。

［关键词］ 人参皂苷Rh1； 糖尿病； 肾损伤； 核因子红细胞2 相关因子2； 氧化应激

［中图分类号］ R285. 5 ［文献标志码］ A

糖尿病肾脏疾病（diabetic kidney disease，DKD） 是临床上常见的一种慢性肾病， 其起病隐匿，形成机制涉及糖脂代谢紊乱、氧化应激、炎症和自噬凋亡等多方面因素，目前尚无特异性的治疗措施，部分患者因难以控制的病情最终发展至肾衰竭，严重危害生命健康［1-2］。因此，探讨DKD 的发病机制及其有效治疗手段是目前临床亟待解决的问题。研究［3］ 显示：氧化应激功能障碍是DKD 的一个关键触发因素。核因子红细胞2 相关因子2（nuclear factor erythroid 2-related factor 2，Nrf2） 是调节和维持组织细胞内氧化还原稳态的关键转录因子，其通过调控下游抗氧化基因谷胱甘肽过氧化物酶4 （glutathione peroxidase 4， GPX4） 和血红素加氧酶1 （heme oxygenase-l，HO-1） 等转录，调节细胞氧化应激，保护细胞免受过氧化损害。作为经典抗氧化通路， Nrf2/HO-1 通路与DKD 有密切关联。Nrf2 敲除的糖尿病（diabetes mellitus，DM）小鼠， HO-1 表达下调， 肾脏组织氧化损伤加重，而激活Nrf2 可以抑制氧化应激进而减轻DKD 的肾脏损伤［4-5］。目前， Nrf2/HO-1 信号通路已被作为防治DKD 的途径之一，靶向氧化应激成为DKD 潜在治疗策略。在DKD 治疗方面，中医药表现出多组分、多靶点和不良反应少的优势，可通过调节转化生长因子β1 （transforming growth factor- β1，TGF-β1） 和Nrf2 等多种信号通路，发挥改善糖脂代谢紊乱、减轻氧化应激和炎症损伤、抗纤维化及调节自噬凋亡等多重作用［6-7］。同时，人参及其有效成分在防治DM 及其慢性并发症的研究［8-10］ 日益增多。本课题组前期研究［11-13］ 显示： 发酵红参总皂苷能够抑制高糖诱导的大鼠肾小管上皮细胞间质转化，改善肾纤维化；人参皂苷Rh2 能够降低DM大鼠组织氧化应激水平和减少间质纤维化，保护心肌和肾脏。但目前关于人参皂苷Rh1 对DKD 肾脏损伤防治作用的相关研究较少。本研究构建DKD模型小鼠，探讨人参皂苷Rh1 对DKD 的改善作用，并基于Nrf2/HO-1 信号通路进一步阐明其作用机制，以期为DKD 的防治提供实验依据和新的思路。

1 材料与方法

1. 1 实验动物、主要试剂和仪器 60只SPF级6周龄雄性C57/BL6 小鼠，体质量20～24 g，购自长春亿斯实验动物技术有限责任公司， 动物生产许可证 号： SCXK （吉） 2018-0007。 链 脲 佐 菌 素（streptozotocin，STZ） 购自美国Sigma 公司，Nrf2抑制剂ML385 购自美国CSNpharm 公司， 人参皂苷Rh1 （纯度为98%） 由吉林大学药学院提供，血肌酐（serum creatinine，Scr）、尿素氮（blood ureanitrogen， BUN）、尿蛋白（urine protein， UP）、超氧化物歧化酶（superoxide dismutase， SOD）、丙二醛（malondialdehyde， MDA） 和乳酸脱氢酶（lactate dehydrogenase， LDH） 检测试剂盒均购自南京建成生物工程研究所，兔抗Nrf2 和HO-1 抗体和羊抗兔二抗及ECL 超敏试剂盒均购自美国Proteintech 公司。蛋白电泳仪购自美国Bio-Rad 公司，全自动酶标仪购自瑞士Tecan 公司，凝胶成像系统购自德国Analytikjena 公司。

1. 2 DKD 模型小鼠制备、分组和给药 将 60 只C57/BL6 小鼠适应性喂养1 周后，随机选取其中的10 只小鼠作为对照组（给予普通饲料喂养），剩余50 只用于造模的小鼠给予高脂高糖饲料（常规饲料中加入10% 猪油、20% 蔗糖、2. 5% 胆固醇和1% 胆酸钠） 喂养。喂养4周后，造模小鼠禁食不禁水12 h，按照50 mg·kg－1 腹腔注射STZ， 连续注射5 d， 而对照组小鼠仅注射等体积柠檬酸盐缓冲液。在末次注射后的第7 天尾静脉采血检测空腹血糖（fastingblood glucose， FBG）水平， FBG≥16. 7 mmol·L－1者确定为DM 模型。除去2 只未成模小鼠（纳入对照组）， 剩余DM 模型小鼠高脂高糖饲料继续喂养4 周， 收集24 h 尿液， UP≥30 mg·dL－1 即为DKD模型小鼠。将48只DKD模型小鼠随机分为模型组、ML385 组、人参皂苷Rh1组（G-Rh1组） 和G-Rh1+ML385组，每组12只，其中ML385 组、G-Rh1 组和G-Rh1+ML385组小鼠每日1次分别给予30 mg·kg－ 1ML385 腹腔注射、30 mg·kg－1 人参皂苷Rh1 灌服和30 mg·kg－ 1 人参皂苷Rh1 灌服+30 mg·kg－1ML385 腹腔注射，连续8 周，实验期间对照组和模型组小鼠仅灌服和注射等量生理盐水。

1. 3 全自动分析仪检测各组小鼠血清中 FBG、BUN和Scr水平及尿液中24 h UP水平并计算肾脏指数 实验结束前 1 d，将各组小鼠称质量后放置于代谢笼内收集24 h 尿液，在留尿期间小鼠禁食但不禁水， 留取离心后去除沉渣的尿液用于UP 检测。各组小鼠在实验结束时采用麻醉后眼球采血法收集血液，离心后留取血清于EP 管，-20 ℃保存以用于FBG、BUN 和Scr 水平的检测。按照试剂说明书方法，应用全自动分析仪测定FBG、BUN、Scr和24 h UP 水平。将摘取的肾脏称质量后，计算肾脏指数。肾脏指数=肾脏质量（mg）/体质量（g）×100%。

1. 4 试剂盒检测各组小鼠肾组织中 SOD 和 LDH活性及MDA水平 取各组小鼠肾组织用匀浆器制备成组织匀浆，2 000 r·min－1 离心20 min 后吸取上清液，严格按照相应试剂盒说明书方法进行操作，测定各组小鼠肾脏组织中SOD 和LDH 活性及MDA 水平。

1. 5 Western blotting 法检测各组小鼠肾组织中Nrf2和HO-1蛋白表达水平 低温条件下提取各组小鼠肾组织蛋白后采用BCA 法进行定量。各组取含有50 μg 总蛋白待测样品上样电泳分离后，于冰水浴中100 V 电压恒压转膜，通过共孵育用5% 脱脂牛奶封闭PVDF 转膜上的非目的蛋白结合位点后，加入一抗，Nrf2 （1∶1 000） 和HO-1 （1∶1 000），4 ℃摇床孵育过夜，采用PBST 溶液振荡洗膜后加入相应的二抗，ECL 法显色后凝胶成像拍照，采用Image J 软件分析蛋白条带灰度值，以GAPDH 为内参，计算目的蛋白表达水平。目的蛋白表达水平=目的蛋白条带灰度值/内参蛋白条带灰度值。

1. 6 统计学分析 采用 SPSS 19. 0统计软件进行统计学分析。各组小鼠肾脏指数， 血清中FBG、BUN 和Scr 水平及尿液中24 h UP 水平，各组小鼠肾组织中SOD 和LDH 活性及MDA 水平，肾组织中Nrf2 和HO-1 蛋白表达水平均符合正态分布，以x±s 表示，多组间样本均数比较采用单因素方差分析， 组间样本均数两两比较采用SNK-q 检验。以Plt;0. 05 为差异有统计学意义。

2 结 果

2. 1 各组小鼠血清中FBG水平和肾脏指数 与对照组比较，模型组、ML385 组和G-Rh1+ML385 组小鼠血清中FBG 水平和肾脏指数均明显升高（Plt;0. 01），G-Rh1组小鼠血清中FBG水平明显升高（Plt;0. 01）。与模型组比较，ML385 组小鼠肾脏指数明显升高（Plt;0. 05），血清中FBG 水平差异无统计学意义（Pgt;0. 05）， G-Rh1 组小鼠血清中FBG 水平和肾脏指数均明显降低（Plt;0. 05或Plt;0. 01）。与G-Rh1 组比较，G-Rh1+ML385 组小鼠血清中FBG水平和肾脏指数均明显升高（Plt;0. 01）。见表1。

2. 2 各组小鼠血清中 BUN 和 Scr 水平及尿液中24 h UP水平 与对照组比较，模型组、ML385组、G-Rh1 组和G-Rh1+ML385 组小鼠血清中BUN 和Scr 水平及尿液中24 h UP 水平均明显升高（Plt;0. 01）。与模型组比较，ML385 组小鼠血清中BUN水平和尿液中24 h UP 水平均明显升高（Plt;0. 05），血清中Scr 水平差异无统计学意义（Pgt;0. 05），G-Rh1 组小鼠血清中BUN 和Scr 水平及尿液中24 h UP 水平均明显降低（Plt;0. 01）。与G-Rh1 组比较， G-Rh1+ML385 组小鼠血清中BUN 和Scr水平及尿液中24 h UP 水平均明显升高（Plt;0. 01）。见表2。

2. 3 各组小鼠肾组织中SOD和LDH活性及MDA水平 与对照组比较，模型组、ML385组、G-Rh1组和G-Rh1+ML385 组小鼠肾组织中SOD 活性均明显降低（Plt;0. 01）， MDA 水平和LDH 活性均明显升高（Plt;0. 01）。与模型组比较， ML385 组小鼠肾组织中SOD 活性明显降低（Plt;0. 05），MDA水平明显升高（Plt;0. 05）， LDH 活性差异无统计学意义（Pgt;0. 05），G-Rh1 组小鼠肾组织中SOD 活性明显升高（Plt;0. 01），MDA 水平和LDH 活性均明显降低（Plt;0. 01）。与G-Rh1 组比较，G-Rh1+ML385 组小鼠肾组织中SOD 活性明显降低（Plt;0. 01）， MDA 水平和LDH 活性均明显升高（Plt;0. 01）。见表3。

2. 4 各组小鼠肾组织中 Nrf2 和 HO-1 蛋白表达水平 与对照组比较，模型组、ML385组、G-Rh1组和G-Rh1+ML385 组小鼠肾组织中Nrf2 和HO-1 蛋白表达水平均明显降低（Plt;0. 05 或Plt;0. 01）。与模型组比较， ML385 组和G-Rh1+ML385 组小鼠肾组织中Nrf2 和HO-1 蛋白表达水平均明显降低（Plt;0. 05），G-Rh1 组小鼠肾组织中Nrf2 和HO-1 蛋白表达水平均明显升高（Plt;0. 01）。与G-Rh1 组比较， G-Rh1+ML385 组小鼠肾组织中Nrf2 和HO-1 蛋白表达水平均明显降低（Plt;0. 01）。见图1 和表4。

3 讨 论

随着DM 的日益增多， 由DKD 所导致的终末期肾衰竭已成为临床迫切需要解决的问题。研究［1，6，14］ 显示：高糖环境下的肾组织细胞增殖和分化，造成肾脏纤维化和功能紊乱，临床上主要表现为进行性肾功能障碍，早期以持续性蛋白尿为主，晚期则出现血清中Scr 和BUN 水平升高为主的肾功能衰竭表现。高糖环境下活性氧（reactiveoxygen species， ROS） 水平升高所引发的氧化应激损伤是导致和加重DKD 的重要因素［15］。氧化应激是指机体在内外环境刺激下， 机体内产生的ROS 引起的组织细胞反应， 是机体内氧化与抗氧化作用失衡的一种状态，可直接或间接造成DNA、蛋白质和脂质的氧化损伤，被认为是机体衰老和各种疾病的危险因素。在正常情况下，机体内氧化代谢所产生的少量自由基可被自身抗氧化系统及时清除，而在持续高糖环境中，超氧阴离子、羟自由基和过氧化氢等ROS 自由基大量产生，通过在肾组织中积累进一步破坏氧化平衡和抗氧化系统，导致肾组织氧化损伤［16-17］。本研究结果显示：与对照组比较，模型组DKD 小鼠血清中FBG 水平和肾脏指数明显升高，肾组织中LDH 活性和脂质代谢过氧化最终产物MDA 水平明显升高，而抗氧化酶SOD活性明显降低，血清中Scr 和BUN 及24 h UTP 水平明显升高，提示DKD 小鼠肾脏出现明显氧化应激损伤和肾功能障碍。

人参皂苷Rh1 为四环三萜达玛烷型皂苷，是一种极性较小的次级皂苷，属于人参三醇型。作为稀有皂苷，人参皂苷Rh1 在人参中含量极少，主要从红参中提取分离， Rg1 和Re 等人参三醇型皂苷在高温或酶解状态下可转化为Rh1。与基础碱性皂苷Rg1 和Re 等比较，Rh1 更易于人体吸收，具有更丰富的生物学活性。研究［18-21］ 显示：人参皂苷Rh1 可通过下调TGF-β1/Smad 信号通路减轻肝脏和肾脏纤维化；人参皂苷Rh1 可通过抑制肿瘤细胞C-C 趋化因子配体20 （C-C chemokine lizgand 20，CCL20）和异黏蛋白基因的表达， 调控乳腺癌细胞外渗侵袭，通过Wnt 通路抑制肺腺癌细胞增殖；人参皂苷Rh1 通过调节5'- 磷酸腺苷（adenosine 5'-monophosphate， AMP） 活化蛋白激酶（AMPactivatedprotein kinase，AMPK） /磷脂酰肌醇3 激酶（phosphoinositide 3-kinase，PI3K） /蛋白激酶B（protein kinase B， Akt） 信号通路而改善DKD，通过抑制c-Jun 氨基末端激酶（c-Jun N-terminalkinase，JNK） /P53 信号通路，减轻顺铂诱导的细胞凋亡。此外，人参皂苷Rh1 可以通过不同途径调节机体免疫活性， 抑制炎症反应。本研究结果显示： 人参皂苷Rh1 干预后， DKD 模型小鼠血清中FBG 水平和肾脏指数明显降低，肾组织中SOD 活性升高，LDH 活性和MDA 水平降低，血清中Scr和BUN 水平及尿液中24 h UP 水平均明显降低，提示人参皂苷Rh1 可降低FBG 水平， 减轻氧化应激损伤，改善肾脏功能，对DKD 小鼠肾损伤具有保护作用。

Nrf2/HO-1 信号通路是氧化还原过程中的重要调控通路。正常生理状态下， 细胞质中的Nrf2 以复合体形式保持在相对稳定的低水平状态，当受到ROS 等刺激后， 胞质内的Nrf2 与Kelch 样ECH 相关蛋白1 （Kelch-liked ECH-associated protein 1，Keap1） 发生解耦联，Nrf2 活化并转入细胞核，通过Maf 蛋白介导与抗氧化反应元件（anti-oxidantresponse element，ARE） 结合，激活下游靶基因转录，诱导机体产生HO-1 和GPX4 等抗氧化酶，以维持机体氧化还原状态平衡，发挥抗氧化损伤作用［22］。由Nrf2 介导的抗氧化通路紊乱是触发组织细胞衰老和氧化损伤的驱动力。研究［23-25］ 显示：Nrf2/HO-1 通路与DKD、DM 心肌病（diabeticcardiomyopathy，DCM） 和DM 足溃疡等DM 并发症联系密切，激活Nrf2/HO-1 信号通路可降低氧化应激和炎症因子释放，改善DKD 大鼠肾脏和DCM 小鼠心肌损伤，并可促进血管新生，减轻DM 足溃疡。本研究结果显示：DKD 小鼠肾组织中Nrf2 和HO-1蛋白表达水平明显降低，氧化应激水平和肾功能障碍与Nrf2 抑制剂ML385 组相似，提示DKD 小鼠肾损伤与Nrf2/HO-1 信号通路抑制有关；给予人参皂苷Rh1 干预后，DKD 小鼠肾组织中Nrf2 和HO-1 蛋白表达水平升高，氧化应激水平降低，肾功能障碍改善，而给予Nrf2 抑制剂ML385 后，G-Rh1 的上述保护作用被部分抑制，提示人参皂苷Rh1 可通过激活Nrf2/HO-1 信号通路，减轻DKD 小鼠肾脏损伤。

综上所述，人参皂苷Rh1 能够降低氧化应激水平，有效地改善肾脏功能，对DKD 小鼠肾脏损伤具有保护作用， 其作用机制可能与其激活Nrf2/HO-1 信号通路、提高组织抗氧化水平有关。

利益冲突声明：所有作者声明不存在利益冲突。

作者贡献声明：曲萌参与论文选题、数据整理和论文撰写，黄睿参与实验数据收集和整理，鞠欣达和刘雨昕参与实验操作，夏吉辰和黄佳欣参与数据统计学分析，于春艳参与数据核查，董志恒参与实验设计和论文审校。

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