巨噬细胞极化调控纤维化机制的研究进展

［摘要］ 纤维化导致的器官结构破坏和功能减退乃至衰竭严重威胁人类健康及生命。巨噬细胞是存在于组织和器官中的重要免疫细胞。在转化生长因子β1 （TGF-β1）、Toll样受体4 （TLR4） /核因子κB（NF-κB）、Janus 激酶（JAK） /信号换能器和转录激活器（STAT）、Notch 信号通路、过氧化物酶体增殖物激活受体（PPAR） 和环磷腺苷响应性元件结合蛋白（CREB） 等众多因子及通路独自或相互串扰下，巨噬细胞可发生极化。在内脏器官纤维化中，单一或多种因子与通路构成的巨噬细胞极化信号网络是调节纤维化的重要机制之一。巨噬细胞极化后产生趋化因子和基质金属蛋白酶（MMP） 等促纤维化相关因子，导致纤维化发生发展。目前国内外研究多聚焦于巨噬细胞在感染、肿瘤和纤维化中的作用，对巨噬细胞极化在纤维化中机制的研究较少。现对巨噬细胞极化涉及的相关通路进行综述，并总结巨噬细胞极化在器官纤维化中的机制，为纤维化的靶向治疗提供依据。

［关键词］ 纤维化； 巨噬细胞极化； M1 巨噬细胞； M2 巨噬细胞； 信号通路

［中图分类号］ R392.9 ［文献标志码］ A

巨噬细胞是先天免疫系统的重要组成部分，分布在体内几乎所有组织中。巨噬细胞具有极强的可塑性，随着组织微环境变化可以表现出不同的活化状态。巨噬细胞在各种因素的刺激下分化成不同的表型，表现出不同的特征和作用，从而在机体的生理和病理过程中发挥不同的调节功能，也被称为巨噬细胞的极化效应。巨噬细胞的极化已被证明在免疫防御、炎症反应、组织重塑和体内平衡等方面发挥重要作用［1］。

纤维化是各种器官慢性炎症性疾病的常见病理表现。在炎症的持续刺激下，一些细胞因子、趋化因子和生长因子等产生并激活非免疫细胞（肌成纤维细胞和成纤维细胞） 及免疫细胞（单核细胞、巨噬细胞和T 淋巴细胞）， 使组织发生破坏和重塑，纤维结缔组织取代正常的实质组织，从而形成纤维化并导致狭窄［2］。巨噬细胞作为免疫系统中的主要参与细胞，在纤维化的过程中起重要作用。目前国内外的综述报道多以巨噬细胞在纤维化中的作用为主，对巨噬细胞极化在器官纤维化中机制的研究较少。现结合近年来国内外相关研究进展，探讨巨噬细胞极化的通路机制，并对巨噬细胞极化在各器官纤维化中的作用机制进行回顾和总结，为干预巨噬细胞极化治疗器官纤维化提供新的思路。

1 巨噬细胞极化概述

巨噬细胞极化是巨噬细胞对微环境中的某些刺激作出反应，从而获得独特的功能特征的过程。在适当因素或组织微环境的刺激下，巨噬细胞发生极化后产生不同亚群，即经典激活的M1 （促炎表型）和交替激活的M2 （抗炎/促纤维化型） 巨噬细胞。

M1 巨噬细胞是损伤后首先出现的巨噬细胞，表达多种促炎介质， 包括肿瘤坏死因子α （tumornecrosis factor- α， TNF- α）、 白 细 胞 介 素 1（interleukin-1，IL-1）、白细胞介素6 （interleukin-6，IL-6）、活性氮和氧中间体，具有较强的抗微生物和抗肿瘤活性，可清除伤口局部细菌、死细胞和碎片。在组织修复开始时，巨噬细胞表型发生变化，转变成抗炎和促再生巨噬细胞， 即M2 巨噬细胞，随后产生细胞因子， 如转化生长因子（transforming growth factor， TGF）-β1， 促进组织成纤维细胞的迁移和分化， 产生细胞外基质（extracellular matrixc， ECM） 成分， 促进伤口愈合［3］。此外，M2 巨噬细胞表达的分子还包括抵抗素样分子α （resistin-like molecule-alpha， Relm-α）、精氨酸酶1 （arginase-1， Arg-1）、壳多糖酶3 样蛋白1 （chitinase3-like protein 1， CHI3L1）、白细胞介素10 （interleukin-10， IL-10） 和甘露糖受体C1（mannose receptor C1，MRC1） 等，上述分子参与了寄生虫感染、组织重塑（纤维化） 和肿瘤进展（免疫调节功能） 等过程［4］。

M1 和M2 巨噬细胞可以在特定的微环境中相互转化，许多关键转录因子参与了巨噬细胞极化，如TGF- β、信号传导和转录激活蛋白（signaltransducer and activator of transcription，STAT）、干扰素调节因子（interferon regulatory factor，IRF），核因子κB （nuclear factor-κB，NF-κB）、激活蛋白1 （activator protein-1， AP-1）、Notch 信号通路、过氧化物酶体增殖物激活受体（peroxisomeproliferator-activated receptor，PPAR） γ 和环磷腺苷效应性元件结合蛋白（cyclic-AMP responsebinding protein，CREB） 等。上述因子单独或者联合作用，将巨噬细胞调节至某些表型，在纤维化相关疾病的发生发展和缓解中起重要作用［4］。

2 巨噬细胞极化的相关通路

2. 1 TGF-β信号通路 TGF-β是巨噬细胞极化过程的重要调节因子， 不同来源的TGF-β 可促进巨噬细胞极化，而极化的巨噬细胞也可分泌TGF-β 影响疾病的发生发展。在巨噬细胞极化过程中，TGF- β 通过基质金属蛋白酶（matrixmetalloproteinase，MMP）、丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶（protein kinase B， Akt） 和Smads 等因子发挥作用。MMP 作为TGF-β 的上游因子且Akt 和Smads作为TGF-β 的下游因子调控巨噬细胞极化， 如长链非编码RNA （long non-coding RNA， lncRNA）TP73-AS1 负调控微小RNA-539 （micro RNA-539，miR-539） 促进MMP-8 表达，激活TGF-β1 信号进而诱导M2 巨噬细胞极化［5］； 大黄素通过微小RNA26a （micro RNA-26a， miR-26a） / TGF- β1/Akt 驱动M2 巨噬细胞向M1 巨噬细胞极化［6］。

TGF-β/Smads 信号通路是TGF-β 调节巨噬细胞极化的主要通路。生长分化因子11 通过激活TGF-β/Smad 途径促进M2 巨噬细胞极化［7］。槲皮素通过抑制TGF-β1-Smad2/3 通路来抑制 M2 巨噬细胞极化［8］。微小RNA145-5p （micro RNA 145-5p，miR145⁃5p） 可能通过调控Smad3表达抑制TGF⁃β1/Smads 通路过激活，抑制M1 巨噬细胞极化［9］。

此外， TGF- β 和Smads 可以单独介导巨噬细胞极化， 如抗TGF- β3 抗体降低M2 极化标志物Arg-1 的表达， 抑制M2 巨噬细胞极化［10］。另外，在缺氧条件下，通过酪氨酸激酶/磷脂酰肌醇3-激酶（phosphatidylinositol3-kinase， PI3K） 通路使TGF-β 表达上调进而促进M2 巨噬细胞极化［11］。同样，Smad3 通过PPAR 促进巨噬细胞向抗炎表型极化， 而不依赖于TGF-β 被巨噬细胞吞噬作用直接激活［12］。

TGF-β 通过TGF-β1/Akt 轴、MMP-8/TGF-β1轴和TGF-β1/Smads 信号通路等多条途径或TGF-β和Smads 单独作用对巨噬细胞极化发挥作用。TGF-β 作为一个重要的促纤维化因子， 对巨噬细胞极化的调节可能是纤维化形成过程的重要机制之一。

2. 2 Toll 样受体 4（Toll-like receptor 4，TLR4）/NF-κB 信号通路 TLR4 是在髓系免疫细胞包括巨噬细胞中表达的一种先天免疫受体， 能有效识别病原体相关分子模式， 是脂多糖（lipopolysaccharide， LPS） 的主要受体。TLR4 调节巨噬细胞极化主要依赖于TLR4/NF-κB 信号通路， 其中 NF- κB 的激活是诱导巨噬细胞极化为M1 表型的重要因素之一。激活NF- κB 可以促进NF-κB p65 核转位，而后者是M1 巨噬细胞标志物之一，表明NF-κB 可以促进M1 巨噬细胞极化。

化合物和药物可通过TLR4/NF- κB 信号通路调节巨噬细胞极化，如化合物甲异靛可通过TLR4/NF-κB 信号通路抑制M1 巨噬细胞极化［13］，罗格列酮通过调节肝脏中TLR4/NF-κB 表达减少而促进M1 巨噬细胞极化［14］。槲皮素下调NF-κB 的表达，抑制上游TLR4/MyD88 的活性， 从而抑制M1 巨噬细胞极化［8］。此外， 氯沙坦通过NF-κB 和丝裂原活化蛋白激酶（mitogen-activated protein kinase，MAPK） 信号通路调节巨噬细胞从M1 到M2 表型的极化［15］。

上述研究表明： TLR4/NF- κB 信号通路可调节巨噬细胞极化， 且主要为调节M1 表型的极化。TLR4/NF- κB 信号通路介导的巨噬细胞极化在抗炎途径中起重要作用。

2. 3 Janus 激酶（Janus kinase， JAK）/STAT 信号通路 JAK/STAT信号通路参与细胞增殖、分化、凋亡和免疫调节等重要的生物过程，且在巨噬细胞极化中也发挥重要作用。干扰素γ （interferon- γ，IFN-γ） 与其受体的结合诱导STAT1 磷酸化， 介导JAK/STAT1 信号通路从而导致M1 巨噬细胞极化［16］。另外， IL-4 也是对巨噬细胞极化进行调控的重要因子。IL-4 与其受体的结合激活JAK/STAT6 信 号 通 路，抑 制 M1 并 诱 导 M2 极 化。STAT3 作为JAK2 的主要下游靶标，抑制JAK2 可限制JAK2/STAT3 通路介导的M2 巨噬细胞极化［17］。 研 究［18］ 显 示： 黄 芩 苷 可 抑 制 JAK2/STAT3 将巨噬细胞从M1 向M2 极化。而Rho/Rho相关卷曲螺旋形成蛋白激酶（Rho-associated coiledcoil forming protein kinase，ROCK） 通过IL-4 调节STAT3 磷酸化，促进M2 巨噬细胞极化［19］。NF-κB和MAPK 通过增强JAK/STAT1 的转录活性促进巨噬细胞极化［16，20］。阿奇霉素通过抑制NF-κB 的转录促进M2 极化［21］。MAPK 还可上调Akt 和STAT6磷酸化，进而诱导M2 巨噬细胞极化［22］。

M1 巨噬细胞极化与STAT1 磷酸化有密切关联，而M2 极化则主要取决于STAT3 和STAT6 磷酸化。STAT 不同亚型介导的巨噬细胞极化不同，这也为纤维化中STAT 的靶向治疗研究提供了更多的思路。

2. 4 Notch信号通路 Notch信号通路包括一系列高度保守的表面受体，参与细胞增殖和细胞凋亡，影响各种生物器官发育。Notch 信号是巨噬细胞生物学功能的关键调节因子。激活Notch 信号可以调节巨噬细胞分化为M1， 而阻断Notch 信号传导可以抑制M1 极化或促进M2 极化。Notch 信号可通过多个下游分子如信号调节蛋白α、细胞因子信号转导抑制因子3 （suppressor of cytokine signaling 3，SOCS3） 和干扰素调节因子8 （interferon"regulatory factor 8， IRF8） 等调节巨噬细胞极化［23］。此外，Notch 信号调节巨噬细胞极化还与微小RNA （micro RNA， miRNA） 密切相关。研究［25］ 显示： miR-125a 在Notch 信号下游发挥作用， 通过调节抑制缺氧诱导因子1α 和IRF4 的因子，使过表达miR-125a 的巨噬细胞表现出M1 极化特征，TNF-α 和IL-12 的分泌增加［24］。miR-148a-3p在Notch 激活后通过磷酸酶和紧张素同原物（phosphatase and tensin homologue，PTEN） /Akt/NF- κB 信号传导促进M1 并抑制巨噬细胞的M2极化。

2. 5 PPARγ 信号通路 PPARγ主要参与免疫调节和抗炎反应，是巨噬细胞极化的主要调节因子之一。PPARγ 通常通过与其他信号通路相互作用来调节巨噬细胞极化， 如TGF- β 可以通过增加PPARγ 的泛素化和降解促进M1 巨噬细胞极化［26］。PPARγ 可与NF- κB 相互作用进而调节M1/M2 巨噬细胞的平衡， 还可以通过抑制JAK2/STAT1通路来促进M2 极化［27］。研究［28］ 显示： PPARγ/miR-21/STAT1 信号可能参与柚皮苷对M2 巨噬细胞极化的促进作用。此外， PPARγ-P65 通路也可能参与腺苷A2A 受体在低糖和缺氧条件下对M2 巨噬细胞极化的调节作用［29］。

2. 6 CREB信号通路 CREB是一种核转录因子，具有多种生物学功能， 包括细胞增殖和分化。CREB 途径调节巨噬细胞极化已有报道， 许多CREB 的靶基因如转录调节因子C/EBP β 蛋白和SOCS3 已被证明可促进巨噬细胞极化［30］。研究［31］显示： 类花生酸前列腺素E2 （prostaglandin E2，PGE2） 可以通过CREB/脑源性神经营养因子（brain-derived neurotrophic factor， BDNF） /原肌球蛋白受体激酶（tropomyosin receptor kinase B，TrkB） 信号通路促进M2 巨噬细胞极化。PGE2 及其G 蛋白偶联受体E 型前列腺素受体4 （E-typeprostanoid receptor 4， EP4） 之间的异常转导可降低磷酸化CREB 水平，导致巨噬细胞极化失衡［32］，提示EP4 可能是PGE2/CREB 途径中的关键因子。

2. 7 其他通路 除以上通路机制外，巨噬细胞极化还受其他信号调控。如神经元一氧化氮合酶对巨噬细胞表型变化的调节可通过介导巨噬细胞激活AP-1 转录因子而实现［33］。N6 -甲基腺苷去甲基化酶即脂肪和肥胖相关蛋白（fat mass and obesityassociatedprotein， FTO） 可以通过NF-κB 信号通路介巨噬细胞M1 极化，通过STAT6 和PPARγ 介导巨噬细胞M2 极化［34］。Wnt/β-catenin 信号传导通过STAT3 诱导加剧IL-4 或TGFβ1 诱导的巨噬细胞M2 极化［35］。雷帕霉素通过哺乳动物雷帕霉素靶蛋白C1 （mammalian target of rapamycin complex 1，mTORC1）-Akt 调节环与JAK/STAT 通路的协同作用调节巨噬细胞极化［36］。此外，结节性硬化症复合体蛋白（tuberous sclerosis complex， TSC） 中的TSC1 是哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mammaliantarget of rapamycin，mTOR） 信号传导中的负调节因子， 通过以mTOR 非依赖性方式抑制Ras GTP酶-Raf1-MEK-ERK 途径来抑制M1 极化， 同时通过mTOR 依赖性CCAAT/增强子结合蛋白- β（CCAAT/enhancer-binding protein- β， C/EBP- β）途径促进M2 极化［37］。最新研究［38］ 显示：二氧化硅纳米载体可以通过mTOR 触发自噬介导的M2 巨噬细胞极化。巨噬细胞极化所涉及的相关通路非常广泛，且多种信号通路之间还可相互作用和共同调节，进而在不同疾病的发展过程中发挥关键作用。复杂通路介导的巨噬细胞极化同样也在各器官的纤维化中发挥作用。

3 巨噬细胞极化在器官纤维化中的机制

在器官纤维化的发生发展过程中，M1 巨噬细胞极化主要在组织损伤和早期炎症期通过ECM 降解MMP 和促炎细胞因子清除病原微生物来促进炎症，M2 巨噬细胞极化则通过产生趋化因子、促纤维化因子、MMP、金属蛋白酶抑制剂和纤连蛋白促进纤维化。巨噬细胞极化在不同器官纤维化中所涉及的通路机制各有差异。

3. 1 肺纤维化（pulmonary fibrosis， PF）中的巨噬细胞极化机制 PF是一种进行性不可逆的致命性肺部疾病，巨噬细胞等免疫细胞在PF 的发展过程中至关重要。表面标志物为CD11blow CD11c++ CD169+的肺泡巨噬细胞 （alveolar macrophage， AM） 和表面标志物为CD11b+ CD11clow CD169-的肺间质巨噬细胞（interstitial macrophage， IM） 是促进肺部内环境稳定的2 个主要的细胞群。在PF 发展过程中， AM 和IM 分别极化为M1 和M2 巨噬细胞。M1 巨噬细胞极化主要发生在组织损伤和炎症早期，而M2 巨噬细胞极化主要发生在其他类型的间质性肺疾病如特发性肺纤维化（idiopathicpulmonary fibrosis，IPF） 等［39］。

介导巨噬细胞极化调节PF 主要有TGF- β/Smad、JAK/STAT 和IL 等信号通路。许多药物可以靶向上述通路来抑制来源于IM 的M2 巨噬细胞极化，从而改善PF。吡非尼酮不仅能抑制Wnt/糖原合成酶激酶-3β （glycogen synthase kinase 3β，GSK-3β） /β - 连环蛋白（β -catenin） 和TGF- β1/Smad3 的激活［40］， 还能明显降低JAK2/STAT3mRNA 表达，进而抑制M2 巨噬细胞极化，减少胶原蛋白沉积，缓解矽肺病大鼠的PF［41］。他克莫司通过靶向JAK2 来抑制JAK2/STAT3 信号的激活，抑制M2 极化和M2 诱导的成纤维细胞-肌成纤维细胞转化，从而缓解IPF［42］。此外，ROCK 抑制剂通过抑制STAT3 磷酸化， 减少IL-4 和IL-10 产生，从而抑制M2 巨噬细胞极化，降低TGF-β1 和α -平滑肌肌动蛋白（α-smooth muscle actin， α-SMA）表达水平，改善博来霉素和辐射诱导的小鼠PF［19］。

研究［43］ 显示：介导巨噬细胞极化的其他信号通路包括LRP5/β-catenin、Notch、PI3K-Akt-mTOR、STAT1 和NF- κB 和M-CSF/M-CSFR 等， 表明在PF 的发生发展中，巨噬细胞极化发挥了重要作用。通过靶向巨噬细胞极化改善PF 的药物研究也为其他器官纤维化的治疗提供了更多思路。

3. 2 肾纤维化中的巨噬细胞极化机制 肾纤维化是导致终末期肾病的各种慢性肾病的共同终末特征，主要表现为ECM 沉积、炎性细胞浸润、成纤维细胞聚集和肾小管上皮细胞破坏。肾纤维化的发展涉及许多细胞和分子介质，包括白细胞、肌成纤维细胞、细胞因子、生长因子、MMP 及其内源性抑制剂，其中巨噬细胞参与了多种病因引起的肾纤维化。肾损伤时，骨髓来源的巨噬细胞在损伤部位积聚， 在不同刺激作用下分化为M1 或M2 表型，促进肾纤维化的发生发展。与PF 相似的是，M1 巨噬细胞介导的吞噬作用只在肾损伤早期阶段去除死细胞和组织碎片，而M2 巨噬细胞是肾纤维化中巨噬细胞的主要类型。

肾纤维化由多纤维化介质通过STAT、Wnts、TLR4、TGF-β 和mTOR 等多种信号通路之间的串扰来调节纤维化信号。STAT6 是巨噬细胞极化调节肾纤维化中的一个重要因子，抑制STAT6 可减少M2 巨噬细胞极化， 减少ECM 产生， 减轻肾纤维化发展［35］。纤维原样蛋白2 缺乏可增加单侧输尿管梗阻（unilateral ureteral obstruction， UUO） 诱导的STAT6 磷酸化， 促进M2 极化， 使α-SMA、纤连蛋白和胶原蛋白Ⅰ的表达水平升高，加重肾纤维化［44］。此外， 骨髓细胞中Wnt3a 的条件缺失可减少UUO 模型肾组织中巨噬细胞聚集和M2 巨噬细胞极化，减少ECM 和促纤维化生长因子的分泌，进而减轻肾纤维化［35］。另外， 下调TLR4-NF-κB信号通路可抑制M2 巨噬细胞极化并通过拮抗TGF-β1/Smad2/3 信号传导减少ECM 的过度积累和肾间质纤维化［8］。在肾缺血再灌注损伤修复过程中， TSC1 缺乏可降低M2 巨噬细胞极化， 降低TGF-β1、IL-10 和MMP 表达水平，从而使肾纤维化程度降低［45］。TSC1 还可通过对mTOR 的负调节抑制M1 巨噬细胞极化， 促进M2 巨噬细胞极化［37］。

除上述通路机制外，介导巨噬细胞极化相关肾纤维化的通路还包括SOCS1/JAK1/STAT1 途径、组蛋白去甲基化酶含Jumonji 结构域3 （Jumonjidomain containing-3，JMJD3） /IRF4 通路和Notch1/CCL2 通路［46］ 等。上述通路大多通过调节M2 巨噬细胞的极化来影响肾纤维化，因此M2 巨噬细胞可作为治疗肾纤维化的一个关键靶标。

3. 3 肝纤维化（liver fibrosis， LF）中的巨噬细胞极化机制 LF是慢性肝损伤后持续性坏死、炎症和纤维结缔组织修复引起的异常变化，特征是肝细胞损伤和ECM 沉积过多。M1 和M2 巨噬细胞之间的不平衡介导LF 的进展和缓解， 在LF 形成阶段，M1 和M2 巨噬细胞的数量均明显增加。与M1 巨噬细胞比较， M2 巨噬细胞可能在LF 的缓解中起更重要作用。在肝损伤早期阶段，骨髓来源的单核细胞在肝脏中广泛聚集，分化为炎性巨噬细胞（主要是M1 巨噬细胞），产生促炎和促纤维化细胞因子，促进肝脏炎症反应和肝星状细胞（hepatic stellatecells， HSCs） 活化； 随后， 募集的巨噬细胞转换其表型（主要是M2 巨噬细胞） 以分泌MMP 降解ECM 从而促进纤维化消退［47］。

引起LF 的因素很多，所涉及的巨噬细胞极化通路也各不相同。其中，HSCs 活化是巨噬细胞极化调控LF 的重要环节，如HSCs 中MyD88 可以促进M1 巨噬细胞极化，进而促进肝脏中的炎症反应和纤维化［48］。抑制Notch 信号通路有助于降低M1巨噬细胞极化和促进M2 巨噬细胞极化，减少HSCs活化从而抑制LF。同样， 抑制网状蛋白4 成员Nogo-B 表达水平可调节TLR4/NF-κB/TNF-α 轴并抑制HSCs 活化，改善因PPARγ 缺乏而加重的M1巨噬细胞极化和LF［48］。多房棘球蚴通过调节RhoA-MAPK 信号通路激活HSCs， 调节M1 巨噬细胞向M2 巨噬细胞极化，使α-SMA 表达增加并促进HSCs 活化诱导LF［49］。此外， 肝巨噬细胞（Kupffer cells ， KCs） 在体外可通过LPS 偏向M1 巨噬细胞极化， 通过IL-4 偏向M2 巨噬细胞极化。壳寡糖可以抑制KCs 中M2 巨噬细胞中JAK1/STAT1 通路和M1 巨噬细胞中JAK6/STAT2 通路，减少HSCs 活化，进而缓解LF［50］。

上述研究表明：HSCs 与巨噬细胞极化间的相互作用在LF 进展及缓解中发挥重要作用。HSCs活化可以促进M1 巨噬细胞极化来诱导LF， 抑制M2 巨噬细胞极化可以减少HSCs 活化缓解LF。

3. 4 其他器官纤维化中的巨噬细胞极化机制 在心肌纤维化方面，骨髓来源的巨噬细胞在心肌损伤时募集至炎症部位，进而分化为M1 和M2 巨噬细胞，其中M2 巨噬细胞极化在抑制心肌纤维化中起重要作用。纤溶酶原激活物抑制剂1 通过p38MAPK/NF-κB/IL-6 依赖性信号通路介导M2 巨噬细胞极化来抑制TGF- β 和肌成纤维细胞活化，进而抑制心肌纤维化［51］。N-丙炔醇咖啡酸酰胺通过激活PPARγ 途径促进M2 巨噬细胞极化来抑制TGF-β1 和血小板源性生长因子A 的表达，减轻心肌纤维化［52］。Notch 信号传导阻断促进心脏M2 巨噬细胞极化，通过抑制心肌梗死后心肌纤维化重塑从而改善心脏功能［25］。因此，靶向M2 巨噬细胞极化可能是缓解心肌纤维化的有效手段。

在肠道纤维化方面，巨噬细胞极化的作用尚未阐明。研究［53］ 显示：巨噬细胞极化在肠道纤维化方面起作用，如黏附侵袭性大肠杆菌通过抑制肠上皮细胞分泌的外泌体let-7b， 靶向TGF-β R1 干扰巨噬细胞中的TGF-β/Smad 信号通路，促进M2 巨噬细胞极化，从而加重肠道纤维化［53］。此外，IL-4可诱导PI3Kp110δ 通过依赖Arg-1 促进巨噬细胞极化为M2 型，进而引发肠道纤维化［54］。鉴于巨噬细胞极化在其他器官纤维化中的重要作用，且肠道纤维化是炎症性肠病常见并发症之一，巨噬细胞极化在肠道纤维化中的作用值得更深入研究。

4 展 望

巨噬细胞极化是器官纤维化的重要机制之一，TGF-β、TLR4/NF-κB、JAK/STAT 和Notch 信号通路在巨噬细胞极化中发挥重要作用。分析巨噬细胞极化的机制和通过药物干预调节病灶中巨噬细胞极化的方向以改变其表型，有助于器官纤维化的治疗。目前巨噬细胞极化的靶向治疗虽然仍处于起步阶段， 但也将是未来治疗纤维化的重要研究方向之一。

器官纤维化是世界范围内的公共卫生问题之一，目前深入研究器官纤维化的发病机制和开发有效药物是预防及治疗器官纤维化的重要手段。巨噬细胞极化在纤维化的发生发展中具有双重调节作用。在不同器官中， M1 或M2 巨噬细胞各自发挥着促进或者抑制纤维化的功能，其调节纤维化的机制十分复杂。随着研究的深入，越来越多的巨噬细胞极化相关因子和通路将被发现，相关因子和通路相互作用构成了巨噬细胞极化调节纤维化的信号网络， 这为靶向巨噬细胞治疗纤维化提供了更多选择。

利益冲突声明：所有作者声明不存在利益冲突。

作者贡献声明：陈潭和陈艳参与文献收集、整理、论文撰写及论文审校。

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