系统性红斑狼疮并发狼疮肾炎列线图预测模型的建立

[摘" "要]" "目的：利用实验室生物标志物建立一个简便的模型，以预测系统性红斑狼疮（systemic lupus erythematosus， SLE）患者并发肾脏损害的风险。方法：纳入2021年1月—2023年8月期间在南通大学附属医院诊断为SLE的患者210例进行病例对照研究，根据有无肾脏损害分为狼疮肾炎（lupus nephritis， LN）组（LN组）和非狼疮肾炎组（非LN组）。研究通过单因素和多因素Logistic回归分析构建列线图模型。暴露变量包括中性粒细胞与淋巴细胞比值（neutrophil to lymphocyte ratio， NLR）、D-二聚体（D-dimer， D-D）和24 h尿蛋白（24-hour urine total protein， UTP）。结局变量为LN的发生。模型的预测性能通过ROC曲线和校准图进行评估，临床决策曲线（decision curve analysis， DCA）用于评估模型的临床价值。结果：多因素Logistic回归分析显示，NLR、D-D和UTP是区分LN患者的特征参数。预测公式为：Logit（P）=-3.546+0.997×24UTP+0.481×NLR+0.578×D-D。AUC为0.953，灵敏度为90.1%，特异度为89.9%。Hosmer-Lemeshow拟合优度检验结果为P=0.518，Brier得分为0.085。Bootstrap内部验证后的校正C指数为0.858，校准曲线显示出良好的一致性。结论：构建的列线图模型能够有效预测SLE患者并发肾脏损害的风险，为临床早期干预提供重要参考。

[关键词]" "系统性红斑狼疮；狼疮肾炎；列线图；中性粒细胞淋巴细胞比值；D-二聚体

[中图分类号]" "R593.24+" " " " " " " "[文献标志码]" "A" " " " " " " "[文章编号]" "1674-7887（2024）05-0456-04

Nomogram model for prediction of systemic lupus erythematosus combined with lupus nephritis*

CAO Yan LI Xian， LIU Yuqing， WANG Xudong " "（Department of Laboratory Medicine， Affiliated Hospital of Nantong University， Jiangsu 226001）

[Abstract]" "Objective： To establish a simple model using existing laboratory biomarkers to predict the risk of renal damage in patients with systemic lupus erythematosus（SLE）. Methods： This case-control study was conducted at the Affiliated Hospital of Nantong University. A total of 210 SLE patients diagnosed between January 2021 and August 2023 were included. The patients were divided into two groups based on the presence or absence of renal damage： the lupus nephritis group（LN group） and the non-lupus nephritis group（non-LN group）. A nomogram was constructed using univariate and multivariate Logistic regression analyses. Exposure variables included neutrophil to lymphocyte ratio（NLR）， D-dimer（D-D）， and 24-hour urine total protein（UTP）. The outcome variable was the occurrence of LN. The model＇s predictive performance was assessed using ROC curves and calibration plots， while decision curve analysis（DCA） was used to evaluate clinical utility. Results： Multivariate Logistic regression identified NLR， D-D， and UTP as key parameters for distinguishing LN patients. The prediction formula was： Logit（P）=-3.546+0.997×24UTP+0.481×NLR+0.578×D-D. The AUC was 0.953， with a sensitivity of 90.1% and specificity of 89.9%. The Hosmer-Lemeshow test result was P=0.518， and the Brier score was 0.085. The corrected C index after Bootstrap validation was 0.858， and the calibration curve showed good consistency. Conclusion： The nomogram model constructed can effectively predict the risk of renal damage in SLE patients， providing an important reference for early clinical intervention.

[Key words]" "systemic lupus erythematosus; lupus nephritis; nomogram; neutrophil to lymphocyte ratio; D-dimer

系统性红斑狼疮（systetic lupus erythematosus， SLE）是一种自身免疫性炎症性结缔组织疾病，能产生多种自身抗体，引起多个器官和系统功能损害，其中肾脏是最常受累及的器官，约50%的SLE伴有肾损害。狼疮肾炎（lupus nephritis， LN）是SLE最常见且严重的并发症，其临床表现各有不同，可表现为血尿、蛋白尿、肾病综合征或急性肾炎等。严重者可导致肾功能衰竭，需要透析或肾移植[1-2]。因此LN的早期诊断和治疗对提高SLE患者的生存率至关重要。中性粒细胞与淋巴细胞比值（neutrophil to lymphocyte ratio， NLR）作为一种全身性炎症指标联合其他炎症标志物在多种免疫系统疾病的炎症评估中发挥了重要的作用，近年来的研究[3-5]显示，NLR与SLE患者脏器受累和疾病活动密切相关，因此本研究旨在探讨NLR联合其他实验室指标预测SLE合并肾脏损伤的价值，并构建个体化预测SLE并发肾脏损伤风险的列线图预测模型，以期为SLE患者出现早期肾损害提供诊治依据。

1" "对象与方法

1.1" "研究对象" "依据《系统性红斑狼疮诊断及治疗指南》[6]，选取2021年1月—2023年8月在南通大学附属医院诊治的SLE患者210例作为研究对象。根据LN诊断标准[7]，分为LN组与非LN组，其中LN组111例（经病理确诊24例），非LN组99例。其中符合以下任意一项的SLE患者诊断为LN：（1）24 h尿蛋白定量（24-hour urine total protein， UTP）持续gt;500 mg；（2）随机尿蛋白（+++），或尿蛋白/肌酐（creatinine， Cr）比gt;500 mg/g（50 mg/mmol）；（3）尿中有细胞管型；（4）经肾脏穿刺病理证实为LN。排除标准：（1）儿童、孕妇、精神疾病患者；（2）既往使用激素、血管活性药物、免疫抑制剂治疗患者；（3）合并其他免疫系统和血液系统疾病或感染患者；（4）其他疾病引起的肾功能损害患者；（5）病历资料不全者。

1.2" "资料收集" "通过检索南通大学附属医院电子病历数据库，收集相关SLE患者临床信息以及实验室指标，包括：年龄、性别、淋巴细胞计数（lymphocyte count， Lym#）、中性粒细胞计数（neutrophil count， Ne#）、PLT、NLR、血小板淋巴细胞比值（platelet to lymphocyte ratio， PLR）、全身免疫炎症指数（systemic immune-inflammation index， SII）、血沉（erythrocyte sedimentation rate， ESR）、CRP、D-二聚体（D-dimer， D-D）、β2微球蛋白（β2-microglobulin， β2MG）、UTP、Cr、ds-DNA抗体、抗核抗体、可提取性核抗原（extractable nuclear antigen， ENA）抗体。

1.3" "统计学方法" "使用SPSS 19.0和R4.0.3统计软件进行数据处理和分析，符合正态分布的定量数据以■±s表示。组间一般资料比较采用LSD-t检验，性别比较采用χ2检验，并采用单因素和多因素Logistic回归分析构建模型，且以Nomogram列线图的形式呈现，ROC曲线评估列线图模型区分度，Brier得分评估模型校准度，使用临床决策曲线评估模型的临床价值。通过Bootstrap法进行内部验证。P＜0.05为差异有统计学意义。

2" "结" " " 果

2.1" "LN组和非LN组一般资料比较" "如表1所示，LN组和非LN组的年龄和性别构成比较差异无统计学意义（Pgt;0.05），具有可比性。LN组CRP、胱抑素C（cystatin C， Cys C）、PLT与非LN组比较差异均无统计学意义（均Pgt;0.05），而两组患者的Lym#、Ne#、NLR、SII、ESR、D-D、PLR、β2MG、Cr和UTP的比较差异均有统计学意义（均Plt;0.05）。

2.2" "SLE合并肾脏受累发生的危险因素分析" "将两组患者的数据纳入单因素Logistic回归分析，筛选到Ne#、NLR、SII、ESR、D-D、β2MG、CRP和UTP的差异有统计学意义（P＜0.05），多因素Logistic回归结果显示NLR、UTP和D-D为SLE合并肾脏受累的独立危险因素（P＜0.05），并得到回归方程：Logit（P）=-3.546+0.997×24UTP+0.481×NLR+0.578×D-D，见表2。

2.3" "SLE合并肾脏损伤发生风险模型列线图输出" "通过R软件根据多因素Logistic回归分析结果，绘制Nomogram列线图（图1），结果显示随着NLR、UTP和D-D数值越高，各自相对应的分值越高，单项分数累计的总得分就越高，对应的预测概率就越大，提示SLE合并肾脏损伤发生风险越高。

2.4" "诊断预测模型的评价" "采用ROC曲线评估列线图模型的区分度及预测的准确性，AUC为0.953，灵敏度90.1%，特异度89.9%（图2A）。采用校准曲线进一步评估该模型的预测结果与实际结果的吻合度。结果显示，校准曲线的斜率为1，Brier得分为0.085（图2B），Hosmer-Lemeshow拟合优度检验χ2=9.847，P=0.518，表明该模型拟合度较好。本模型的临床决策曲线均高于基线，SLE合并肾脏损伤发生率在5%～95%时，用该模型预测的净收益结果较好（图2C）。经过1 000次Bootstrap重新抽样后C指数为0.858，校准曲线和标准曲线接近，提示其一致性较好。

3" "讨" " " 论

目前，7%～31%的SLE患者在诊断初期已罹患LN，余下的31%～48%SLE患者随着病程的进展也将合并LN，是终末期肾病常见病因之一，也是导致SLE患者死亡的重要原因[8]，因此对于肾脏损害的早发现和早治疗在SLE诊疗中至关重要。

在本模型中UTP、NLR和D-D作为SLE合并肾脏损伤的独立危险因素被纳入列线图模型。UTP是目前临床实验室常规开展的检测项目，是肾损伤最常用的观察指标。KDIGO指南[9]推荐将UTPlt;0.05 g/d作为LN的疗效检测目标，UTP的快速下降是LN治疗有效和预后良好的最强指标[10]。贾支俊等[11]研究表明，UTP在LN病变早期即出现异常且在整个病程中持续增高。虽然UTP＞0.5 g/d已作为诊断LN的标准之一[7]，但“低度”蛋白尿并不能排除LN[12-13]，因此本研究仍将其纳入列线图的预测模型中，在模型中该指标的OR值为2.71，是与SLE合并肾脏损伤最相关的标志物。

SLE导致LN的主要病理基础为产生的自身抗体形成的免疫复合物在肾小球基底膜和血管壁沉积，使肾小球滤过功能受损[14]，或引起肾小球微血栓相关的血管病变[15]。D-D作为纤维蛋白被纤溶酶激活后降解的产物，已被证实其水平与SLE导致的活动性肾脏损伤和进行性肾脏损害有关。SLE患者中D-D预示狼疮活动更敏感，且其水平明显升高者，往往更易出现LN[16-17]。而NLR是一种新型炎症指标，可以全面评估自身免疫系统疾病的炎症水平和活动。高NLR被用作不同自身免疫性疾病的炎症标志物，如原发性Sjögren综合征、牛皮癣和溃疡性结肠炎[18-20]。高NLR已被用作不同疾病如癌症和炎症性疾病的鉴别诊断或预后预测的标志。NLR与SLE疾病活动性相关，是SLE合并LN的一个标志，且NLR仅在LN患者中增加，NLR截断值为2.26，灵敏度为74.7%，特异度为77.5%[21]，与SLE患者出现肾脏损害高度相关[22-23]。这些报道均与本研究结果一致，可用于区分SLE患者是否合并肾脏受累。

综上所述，通过对确诊为LN的SLE患者各项实验室指标的筛查，进一步明确除UTP外，NLR、D-D作为SLE患者肾脏损伤诊断的预测价值，并构建出预测SLE合并肾脏受累的风险预警列线图模型，该模型具有良好的区分度和准确度，并取得较佳的内部验证指数，可作为临床早期预测SLE合并肾脏损伤发生风险并进行个体化针对性干预措施提供参考。

本研究存在一定的局限性：（1）临床资料的缺失，如自身免疫性疾病的相关抗体等，导致一些数据未能纳入研究；（2）经病理确诊的患者较少，因此不足以完成临床指标和不同肾脏病理类型的相关性分析；（3）本研究为单中心的小样本量的回顾性分析，今后可建立前瞻性队列，扩大样本量开展外部验证，将该诊断预测模型进行修正，并在多中心进行验证推广。

[参考文献]

[1]" "KANG Y X， ZUO Y D， HE M R， et al. Clinical predictive model to estimate probability of remission in patients with lupus nephritis[J]. Int Immunopharmacol， 2022， 110：108966.

[2]" "GUIMARÃES J A R， FURTADO S D C， LUCAS A C D S， et al. Diagnostic test accuracy of novel biomarkers for lupus nephritis-an overview of systematic reviews[J]. PLoS One， 2022， 17（10）：e0275016.

[3]" "任建业， 倪锦玉， 翟文生. NLR、PLR、MPVLR、PDWLR对系统性红斑狼疮和狼疮性肾炎临床预测作用的研究进展[J]. 检验医学与临床， 2024， 21（12）：1811-1814， 1824.

[4]" "HAN Q Q， LIANG P F， LI J J， et al. The ratio of neutrophil to lymphocyte as a potential marker of clinicopathological activity for lupus nephritis[J]. Int Urol Nephrol， 2024， 56（2）：675-682.

[5]" "李鎛江， 董建华， 潘红霞， 等. 中性粒细胞-淋巴细胞比值与系统性红斑狼疮肾损害的相关性分析[J]. 现代医学， 2021， 49（4）：400-406.

[6]" "中华医学会风湿病分会. 系统性红斑狼疮诊断及治疗指南[J]. 中华风湿病学杂志， 2010， 14（5）：342-346.

[7]" "中国狼疮肾炎诊断和治疗指南编写组. 中国狼疮肾炎诊断和治疗指南[J]. 中华医学杂志， 2019， 99（44）：3441-3455.

[8]" "PLÜβ M， PIANTONI S， TAMPE B， et al. Belimumab for systemic lupus erythematosus-focus on lupus nephritis[J]. Hum Vaccin Immunother， 2022， 18（5）：2072143.

[9]" "CATTRAN D C， FEEHALLY J， COOK H T. KDIGO clinical practice guideline for glomerulonephritis[J]. Kidney Int Suppl， 2012， 2：139-274.

[10]" "ZHANG D T， SUN F F， CHEN J， et al. Four trajectories of 24-hour urine protein levels in real-world lupus nephritis cohorts[J]. RMD Open， 2023， 9（2）：e002930.

[11]" "贾支俊， 冯雪凤， 郭利利， 等. 肾小球滤过率、血清肌酐及24h尿蛋白定量与狼疮肾炎病程相关性研究[J]. 实用医学杂志， 2008， 24（3）：376-377.

[12]" "DE ROSA M， ROCHA A S， DE ROSA G， et al. Low-grade proteinuria does not exclude significant kidney injury in lupus nephritis[J]. Kidney Int Rep， 2020， 5（7）：1066-1068.

[13]" "UGOLINI-LOPES M R， SEGURO L P C， CASTRO M X F， et al. Early proteinuria response： a valid real-life situation predictor of long-term lupus renal outcome in an ethnically diverse group with severe biopsy-proven nephritis？[J]. Lupus Sci Med， 2017， 4（1）：e000213.

[14]" "LIU H Y， ZHENG Y， DONG B， et al. A study on clinical and pathologic features in lupus nephritis with mainly IgA deposits and a literature review[J]. Clin Dev Immunol， 2013， 2013：289316.

[15]" "GONG R J， LIU Z H， LI L S. Epistatic effect of plasminogen activator inhibitor 1 and β-fibrinogen genes on risk of glomerular microthrombosis in lupus nephritis： interaction with environmental/clinical factors[J]. Arthritis Rheum， 2007， 56（5）：1608-1617.

[16]" "薛晓倩， 江洪耿， 许百洁， 等. D-二聚体、纤维蛋白原在系统性红斑狼疮及狼疮肾炎中的价值[J]. 中国当代医药， 2018， 25（31）：18-21.

[17]" "柯心雨， 杨定平. 狼疮肾炎患者血清D-二聚体水平与疾病活动度及肾损害的关系[J]. 医学研究杂志， 2021， 50（1）：37-41.

[18]" "HU Z D， SUN Y， GUO J， et al. Red blood cell distribution width and neutrophil/lymphocyte ratio are positively correlated with disease activity in primary Sjögren＇s syndrome[J]. Clin Biochem， 2014， 47（18）：287-290.

[19]" "SEN B B， RIFAIOGLU E N， EKIZ O， et al. Neutrophil to lymphocyte ratio as a measure of systemic inflammation in psoriasis[J]. Cutan Ocul Toxicol， 2014， 33（3）：223-227.

[20]" "CELIKBILEK M， DOGAN S， OZBAK1R O， et al. Neutrophil-lymphocyte ratio as a predictor of disease severity in ulcerative colitis[J]. J Clin Lab Anal， 2013， 27（1）：72-76.

[21]" "QIN B D， MA N， TANG Q Q， et al. Neutrophil to lymphocyte ratio（NLR） and platelet to lymphocyte ratio（PLR） were useful markers in assessment of inflammatory response and disease activity in SLE patients[J]. Mod Rheumatol， 2016， 26（3）：372-376.

[22]" "廖莉， 娄雪， 赵若彤， 等. 中性粒细胞/淋巴细胞比值与系统性红斑狼疮患者肾脏损害的相关性[J]. 昆明医科大学学报， 2021， 42（6）：72-75.

[23]" "林维， 张卫茹， 李通， 等. 中性粒细胞/淋巴细胞比值与系统性红斑狼疮脏器受累及疾病活动的相关性分析[J]. 中华肾脏病杂志， 2019， 35（3）：191-197.

[收稿日期] 2024-03-06