基于组学方法探讨红景天苷与胃癌铁死亡的相关性分析

[摘" "要]" "目的：基于网络药理学、临床数据生物信息学及分子对接探讨红景天苷调控胃癌的铁死亡机制。方法：借助Symmap和UniProt数据库检索获得红景天苷的药物靶点，通过ferrDb数据库获得铁死亡相关基因，利用GeneCards、OMIM、TTD等数据库获得胃癌相关疾病靶点，Cytoscape 3.9.1软件构建“成分-靶点”网络，STRING数据库及Cytoscape构建蛋白质相互作用（protein-protein interaction， PPI）网络。借助数据库UALCAN分析红景天苷靶向铁死亡核心基因的转录水平，Kaplan-Meier plotter分析核心基因表达与患者生存之间的关系。通过DAVID数据库进行基因本体论（gene ontology， GO）功能和京都基因和基因组百科全书（Kyoto encyclopedia of genes and genomes， KEGG）通路富集分析。采用RCSB与AutoDock Vina 1.1.2软件完成红景天苷与核心基因的分子对接，验证其与靶点基因的结合活性。结果：红景天苷靶向基因60个，其中铁死亡基因20个；DDIT3、GSK3B、HIF1A、MAPK1、MTOR（FRAP）、PARP1、PIK3CA、RELA（NFKB3）、SIRT1、VEGFA、PRKAA1、MAPK3、PRKAA2基因mRNA在胃癌组织中异常表达（Plt;0.05），其中DDIT3、MAPK3、VEGFA、PRKAA2、RELA（NFKB3）、HIF1A、MAPK1、PIK3CA、SIRT1、PRKAA1、PARP1 mRNA异常表达与胃癌患者预后相关（Plt;0.05）；GO分析主要富集于细胞分裂、细胞增殖、凋亡等调控，KEGG分析主要富集于PI3K-Akt、HIF-1、FoxO等信号通路、凋亡、自噬、卡波西肉瘤相关疱疹病毒感染、活性氧化学致癌、癌症通路、肿瘤中PD-L1表达和PD-1检查点通路及长寿调节通路等。分子对接结果显示红景天苷与PARP1、PRKAA1、HIF1A、MAPK1、RELA（NFKB3）、MAPK3、PIK3CA均有强烈的结合活性（分数lt;-6.0），与PRKAA2、SIRT1、VEGFA、DDIT3具有较好的结合活性（-6.0lt;分数lt;-4.0）。结论：红景天苷调控胃癌的铁死亡机制具有多靶点、多途径的协同作用特点，主要作用于DDIT3、MAPK3、VEGFA、PRKAA2、RELA（NFKB3）、HIF1A、MAPK1、PIK3CA、SIRT1、PRKAA1、PARP1靶点，调控PI3K-Akt、HIF-1、FoxO等信号通路发挥作用。

[关键词]" "红景天苷；胃癌；铁死亡；作用机制

[中图分类号]" "R735.2" " " " " " " "[文献标志码]" "A" " " " " " " "[文章编号]" "1674-7887（2024）04-0313-07

Analysis of the association between Salidroside and ferroptosis in gastric cancer

based on omics approaches

[Abstract]" "Objective： To investigate the Salidroside-regulated ferroptosis mechanism in gastric cancer using molecular docking， network pharmacology， and clinical data bioinformatics. Methods： The drug targets for Salidroside were sourced from the Symmap and UniProt databases; the genes related to ferroptosis were sourced from the ferrDb database; the disease targets for gastric cancer were sourced from the GeneCards， OMIM， and TTD databases， Cytoscape 3.9.1 software was utilized to construct the component-target network， and Cytoscape and the STRING database were utilized to construct the protein-protein interaction（PPI） network. Using the Kaplan-Meier plotter to examine the correlation between core gene expression and patient survival， and the database UALCAN to assess the transcript levels of the core gene for Salidroside-targeted ferroptosis. Gene ontology（GO） function and Kyoto encyclopedia of genes and genomes（KEGG） pathway enrichment analysis were performed using the DAVID database. RCSB and AutoDock Vina 1.1.2 software were used to complete the molecular docking of Salidroside with the core genes and to validate their binding activities with the target genes. Results： There were 60 genes that were Salidroside-targeted， including 20 ferroptosis genes. DDIT3， GSK3B， HIF1A， MAPK1， MTOR（FRAP）， PARP1， PIK3CA， RELA（NFKB3）， SIRT1， VEGFA， PRKAA1， MAPK3， and PRKAA2 gene mRNA expressions were aberrantly expressed in gastric cancer（Plt;0.05）. The aberrant expression of DDIT3， MAPK3， VEGFA， PRKAA2， RELA（NFKB3）， HIF1A， MAPK1， PIK3CA， SIRT1， PRKAA1， PARP1 mRNA were correlated with the prognosis of gastric cancer patients（Plt;0.05）. GO analysis was mainly enriched in the regulation of cell division， proliferation and apoptosis， while KEGG analysis was mainly enriched in the regulation of PI3K-Akt， HIF-1， FoxO signaling pathways， apoptosis， autophagy， Kaposi？蒺s sarcoma-associated herpesvirus infection， reactive oxygen species chemical carcino genesis， cancer pathway， PD-L1 expression in tumors and PD-1 checkpoint pathway and longevity regulation pathway. According to the molecular docking data， Salidroside exhibited improved binding activity with PRKAA2， SIRT1， VEGFA， and DDIT3（-6.0lt;scorelt;-4.0） and high binding activity with PARP1， PRKAA1， HIF1A， MAPK1， RELA（NFKB3）， MAPK3， and PIK3CA（scorelt;-6.0）. Conclusion： Salidroside regulates the ferroptosis mechanism in gastric cancer with multi-target and multi-pathway synergistic effects， mainly acting on DDIT3， MAPK3， VEGFA， PRKAA2， RELA（NFKB3）， HIF1A， MAPK1， PIK3CA， SIRT1， PRKAA1， PARP1 targets， and regulating the PI3K-Akt， HIF-1， and FoxO signaling pathways and so on.

[Key words]" "Salidroside; gastric cancer; ferroptosis; mechanism

胃癌是一种严重危害人类健康的恶性肿瘤，2020年约造成全球77万人死亡，中国37万人死亡[1]。目前化疗及靶向药是治疗胃癌的有效手段，但往往具有不良反应严重、易耐药、预后差、易复发等不足。尽管近年来先进的治疗技术和治疗药物不断涌现，但胃癌患者5年总生存率仍较低[2]。因此，发现新的治疗靶点和有效的治疗方法仍有待探索。

作为补充和替代医学的主流形式，中药因其高效低毒的优势已被广泛用于癌症的治疗。红景天苷是从红景天、草苁蓉、大血藤、红花、黄芩、景天三七、莱菔子、连翘、灵芝、零陵香、马钱子、木蝴蝶、女贞子、人参、肉苁蓉、天葵子、乌梅、淫羊藿、云芝、独一味、海马或地黄等中药中提取的苯丙酸苷[3]，具有抗炎、抗氧化、抗肿瘤、抗病毒、增强免疫力等多种生物效应[4]。铁死亡是一种新发现的细胞程序性死亡形式，其特征是铁依赖性脂质过氧化增加、脂质氢过氧化物和醛的形成以及生物膜结构的损伤。由于铁死亡独特的作用机制及其对克服当前癌症耐药、预后差等治疗难点存在的巨大潜力，铁死亡被视为癌症治疗的有效新途径[5]。研究[6-16]表明铁死亡基因DDIT3、MAPK3、VEGFA、PRKAA2、RELA（NFKB3）、HIF1A、MAPK1、PIK3CA、SIRT1、PRKAA1、PARP1与胃癌的发生发展、治疗或预后紧密相关，红景天苷可以作用于铁死亡基因HIF1A、MAPK、MTOR（FRAP）、PIK3CA、PARP1等发挥抗肿瘤作用[17-21]。

红景天苷是一种极具潜力的广谱抗癌药物，具有重要的研究价值，但其调控胃癌的铁死亡机制目前尚不明确。本研究借助网络药理学、临床数据生物信息学及分子对接等多基因组分析的方法，探讨了红景天苷调控胃癌铁死亡的相关性，以期为红景天苷作为抗胃癌铁死亡候选药物提供理论依据。

1" "方" " " 法

1.1" "红景天苷靶点基因及铁死亡基因的获取" "通过Symmap（http：//www.symmap.org/）数据库中的“Ingredient”获得红景天苷的靶点[3]。利用Uniprot数据库（https：//www.uniprot.org）的UniprotKB检索功能将靶蛋白名转换为基因名，筛选条件为：“organism： Homo sapiens”，整个过程中保留不同筛选成分中作用的相同靶基因条目。

铁死亡相关基因通过铁死亡数据库ferrDb（http：//www.zhounan.org/ferrdb/current/）[22]获得。

1.2" "胃癌差异表达基因的获取" "通过在OMIM（https：//omim.org/）和GeneCards（https：//www.genecards.org/）、TTD（http：//db.idrblab.net/ttd/）[23]数据库中输入关键词“gastric cancer”进行检索获得胃癌相关靶点，excel剔除重复基因，并利用Uniprot数据库校正靶点基因。

1.3" "红景天苷-胃癌-铁死亡靶点基因的预测" "利用venny2.1（https：//bioinfogp.cnb.csic.es/tools/venny/index.html）获得红景天苷-胃癌-铁死亡靶点交集作韦恩图。

1.4" "铁死亡核心靶点基因相互作用及核心靶点基因筛选" "为了进一步研究红景天苷调控胃癌的铁死亡机制的蛋白之间的相互作用，将红景天苷-胃癌-铁死亡靶点交集基因上传至相互作用数据库String（https：//string-db.org/）进行蛋白质相互作用（protein-protein interaction， PPI）网络构建；利用Cytoscape 3.9.1软件获得红景天苷-胃癌-铁死亡靶点基因的自由度、中心度及介数大小，进一步评估并筛选潜在的核心靶点基因。

通过UALCAN数据库（http：//ualcan.path.uab.edu）界面输入红景天苷核心靶点基因，分析潜在核心靶点基因在胃癌组织与癌旁组织中mRNA的表达[24]。进一步通过Kaplan-Meier plotter数据库（http：//kmplot.com/analysis）分析异常表达的核心基因与胃癌患者预后的相关性[24]。

1.5" "基因本体论（gene ontology， GO）富集分析和京都基因和基因组百科全书（Kyoto encyclopedia of genes and genomes， KEGG）通路分析" "借助DAVID数据库（https：//david.ncifcrf.gov/summary.jsp）通过GO功能及KEGG通路分析铁死亡核心基因的作用，GO基因功能从生物过程（biological process， BP）、细胞成分（cellular component， CC）、分子功能（molecular function， MF）3个方面注释红景天苷治疗胃癌的作用靶蛋白在基因功能中的作用。选取GO功能条目和KEGG通路条目（Plt;0.01）作为红景天苷调控胃癌铁死亡的主要基因功能富集过程和信号通路，预测红景天苷调控胃癌的铁死亡机制。

1.6" "分子对接" "红景天苷与胃癌相关的铁死亡核心靶点的三维结构分别从PubChem和RCSB数据库获得，并利用mgltools_win32_1.5.6软件修复。通过AutoDock Vina 1.1.2软件（http：//vina.scripps.edu/）测试红景天苷与胃癌相关的铁死亡核心靶点之间对接的亲和力。

2" "结" " " 果

2.1" "红景天苷靶向铁死亡基因预测" "采用Symmap数据库进行红景天苷靶点预测，并经Uniprot校正后共得60个靶点基因。从ferrDb数据库共获得铁死亡相关基因564个。从GeneCards数据获得12 431个关于胃癌相关的靶点、OMIM数据库中共获得457个、TTD数据库中共获得46个，共得到12 756个靶点基因。

将红景天苷的靶点基因、铁死亡相关基因、胃癌相关的靶点基因作韦恩图取交集，可获得20个共同靶点（图1A），使用Cytoscape3.9.1软件构建“成分-铁死亡靶点/非铁死亡靶点”网络（图1B）。

2.2" "铁死亡核心靶点基因网络相互作用" "将韦恩图得到的共有20个铁死亡靶点导入String（https：//string-db.org/）数据库中获得靶点相互作用，将其保存为TSV格式文件导入Cytoscape 3.9.1软件绘制PPI网络，对网络进行拓扑分析，以Degree值反映靶点大小及颜色，以Combine score值反映边的粗细，从而构建网络（图1C）。网络中连线表明靶点之间联系密切，DPEP1基因自由度为1，其余基因自由度介于3～16范围。DDIT3、GSK3B、HIF1A、HMOX1、IL-6、MAPK1、MAPK3、MTOR（FRAP）、NOS2、PARP1、PIK3CA、PTGS2、RELA（NFKB3）、SIRT1、VDR、VEGFA、DPEP1、DPP4、PRKAA1、PRKAA2 20个基因均为红景天苷调控胃癌发生发展的铁死亡机制的核心靶点，核心靶点相关参数见表1。

2.3" "铁死亡核心靶点基因在胃癌组织中的表达" "基因异常表达是癌症发生发展的内在重要原因，异常表达的基因是诊断治疗肿瘤潜在的重要分子指标。借助UALCAN数据库初步评估了2.2中20个铁死亡核心基因在胃癌组织及非肿瘤组织中的转录水平，结果表明DDIT3、GSK3B、HIF1A、MAPK1、MTOR（FRAP）、PARP1、PIK3CA、RELA（NFKB3）、SIRT1、VEGFA、PRKAA1 11个基因在胃癌组织中mRNA水平均明显高于癌旁组织（Plt;0.05），MAPK3、PRKAA2 mRNA水平低于癌旁组织（Plt;0.05），HMOX1、IL-6、NOS2、PTGS2、VDR、DPEP1、DPP4基因在胃癌组织mRNA水平与癌旁组织比较差异无统计学意义（Pgt;0.05）（图2）。因此，DDIT3、GSK3B、HIF1A、MAPK1、MTOR（FRAP）、PARP1、PIK3CA、RELA（NFKB3）、SIRT1、VEGFA、PRK-AA1、MAPK3、PRKAA2 13个铁死亡核心基因转录水平与胃癌的发生发展紧密相关，可能是胃癌诊断治疗肿瘤潜在的重要分子指标。

2.4" "铁死亡核心靶点基因与胃癌患者预后的相关性" "肿瘤患者预后是评估基因重要性的指标之一，借助Kaplan-Meier plotter数据库通过总生存期（overall survival， OS）评估2.3中13个核心基因mRNA表达与胃癌患者预后的相关性，图3结果表明HIF1A、MAPK1、PIK3CA、SIRT1、PRKAA1、PARP1在胃癌组织中的表达均上调，各基因HRlt;1，Logrank Plt;0.05，说明其mRNA高表达组与低表达组胃癌患者生存期差异具有统计学意义，且利于患者预后；DDIT3、MAPK3、VEGFA、PRKAA2、RELA（NFKB3）基因mRNA在胃癌患组织中的表达均下调，各基因HRgt;1，Logrank Plt;0.05，提示其高表达与胃癌患者预后不良相关。GSK3B、MTOR（FRAP）的mRNA表达与胃癌患者生存无统计学意义。因此进一步表明DDIT3、MAPK3、VEGFA、PRKAA2、RELA（NFKB3）、HIF1A、MAPK1、PIK3CA、SIRT1、PRKAA1、PARP1 11个铁死亡核心基因可能作为胃癌发生发展的重要基因。

2.5" "GO富集分析和KEGG通路分析

2.5.1" "GO富集分析" "利用DAVID数据库对2.4中获得的11个核心基因进行GO基因功能富集分析，共筛选出157条GO条目，其中BP相关126条，CC相关18条，MF相关29条。以P＜0.01作为标准筛选红景天苷治疗胃癌的显著富集的BP主要条目65条，涉及RNA聚合酶Ⅱ启动子的转录正负调控、基因表达的正负调控、细胞对DNA损伤刺激的反应、细胞信号转导、凋亡调节负调控等；CC相关10条，涉及细胞质、胞质溶液、核、核浆、染色体、转录因子复合体等；MF相关15条，涉及蛋白结合、相同蛋白结合、蛋白丝氨酸/苏氨酸激酶活性、DNA结合、ATP结合等（图4A）。

2.5.2" "KEGG通路富集分析" "利用DAVID数据库对11个核心基因进行通路富集分析，共富集到114条与红景天苷治疗胃癌相关的通路，根据基因数筛选到排名前10条KEGG代谢通路分别是：PI3K-Akt信号通路、HIF-1信号通路、FoxO信号通路、凋亡、自噬、卡波西肉瘤相关疱疹病毒感染、活性氧化学致癌、癌症通路、肿瘤中PD-L1表达和PD-1检查点通路及长寿调节通路（图4B）。

2.6" "红景天苷与核心靶点铁死亡基因的分子对接" "为研究红景天苷和筛选的核心铁死亡靶点的结合活性，通过分子对接技术进行验证。结果表明，红景天苷与PARP1、PRKAA1、HIF1A、MAPK1、RELA、MAPK3、PIK3CA的对接分数分别为-8.0、-7.6、-6.8、-6.4、-6.4、-6.2、-7.4 kcal/mol，均有强烈的结合活性（分数lt;-6.0），与PRKAA2、SIRT1、VEGFA、DDIT3的对接分数分别为-5.9、-5.9、-5.5、-4.9 kcal/mol，具有较好的结合活性（-6.0lt;分数lt;-4.0）。

3" "讨" " " 论

石蒜碱、齐墩果酸、双氢青蒿素、青蒿素、青蒿琥酯等一系列中药单体活性成分具有诱导肿瘤细胞铁死亡的作用[25]。红景天苷是多种传统中药的主要活性单体，可通过多种通路和多个靶向性发挥抗恶性肿瘤作用，如乳腺癌、卵巢癌、宫颈癌、胃癌、肺癌、肝癌等多种恶性肿瘤[26]。但红景天苷在调控胃癌的铁死亡机制中尚未得到广泛研究。

本研究通过网络药理学、肿瘤生物信息学及分子对接分析表明，红景天苷靶向铁死亡核心靶点基因治疗胃癌主要有DDIT3、MAPK3、VEGFA、PRKAA2、RELA（NFKB3）、HIF1A、MAPK1、PIK3CA、SIRT1、PRK-AA1、PARP1 11个基因，主要通过PI3K-Akt、HIF-1、FoxO等信号通路调控胃癌的药理作用及铁死亡机制。现有研究[27-29]表明，红景天苷通过下调HIF-1α和LOXL2改善缺氧诱导的胰腺癌BxPC-3细胞发生，通过ERK/HIF-1α通路介导Warburg效应抗胆囊癌，调节AMPK/mTOR/ULK1信号通路降低结肠癌SW480细胞裸鼠的肝脏损伤；红景天苷作用的靶基因PRKAA1是AMPK的催化亚基-α亚基，其磷酸化在AMPK活化过程中起重要作用，红景天苷可以增加AMPK-α的磷酸化抑制膀胱癌细胞的生长[20]；另外靶基因RELA（NFKB3）是NF-κB家族的一员，RELA（NFKB3）作为重要的转录因子参与NF-κB转录调控，红景天苷抑制NF-κB信号通路有效预防皮肤癌的发生[30]；黎萍等[31]证实红景天苷能显著抑制肺腺癌耐顺铂株细胞的增殖，并通过上调被剪切的半胱天冬酶3以及PARP的蛋白表达促进其凋亡。此外红景天苷通过SIRT1/NF-κB通路抑制D-半乳糖诱导的阿尔茨海默病大鼠模型中的炎症[32]；也可通过激活PARP1靶点蛋白加速修复DNA氧化损伤而增强造血干细胞的再植能力，从而加强机体免疫力[33]。但红景天苷联合靶基因调控胃癌的铁死亡机制还未充分研究，仍需进一步实验及临床探索。

综上所述，本研究基于网络药理学、肿瘤在线数据库和分子对接分析揭示了红景天苷具有多靶点、多途径的协同作用特点，主要作用于DDIT3、MAPK3、VEGFA、PRKAA2、RELA（NFKB3）、HIF1A、MAPK1、PIK-3CA、SIRT1、PRKAA1、PARP1铁死亡基因靶点，通过PI3K-Akt、HIF-1、FoxO等信号通路发挥协同作用，为红景天苷与胃癌的铁死亡相关性提供生物信息理论依据，但仍需进一步的基因组学、蛋白组学及功能学研究。

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