基于肠道微生态探讨大黄从瘀论治糖尿病肾病的研究进展

摘要：糖尿病肾病（DKD）是临床常见的糖尿病（DM）并发症，是导致终末期肾脏病的主要原因。同时也是糖尿病患者生存的关键因素，糖尿病肾病发病机制复杂，目前研究热点是与肠道微生态失衡关系最为密切，肠道菌群具有调节机体阴阳平衡的重要作用。中医学认为，瘀阻是糖尿病性肾脏病变的关键病机，而具有推陈致新、安和五脏的大黄作为临床治疗DKD的常用药物之一，在于可以调节肠道菌群和其有毒的代谢产物“邪气”，恢复肠道微生态中菌群及产物的相对守恒，达到延缓糖尿病肾损伤的目的。通过探讨大黄改善肠道菌群及糖尿病性肾损伤的作用机制，为临床相关治疗提供参考。

关键词：糖尿病肾病；肠道微生态；中医药；大黄

中图分类号：R587.1 文献标志码：A 文章编号：1007-2349（2024）11-0081-08

糖尿病肾病（diabetic kidney disease，DKD）是糖尿病后期最常见的微血管并发症之一。由于社会的经济发展，居民饮食结构逐渐多元化，以高糖高脂高油为主的饮食习惯使糖尿病的发病率在国际上的趋势逐年升高^［1］。同样，在我国2型糖尿病患者的糖尿病肾病患病率也持高不下^［2］。此疾病已成为公共问题，给社会带来巨大的负担。

肠道作为人体最大的免疫器官，通过调节人体与微生物群的平衡而维持身体健康，故而被广泛应用于各个领域^［3-5］。随着现代微观分子生物学的发展，其最新成果“肠道微生态”以肠道中菌数、菌种及其代谢产物的数量和靶点繁多为特点，且与人类的健康和疾病密切相关^［6］。通过调节肠道微生态治疗DKD的效果显著^［7］。

中医是我国的传统医学，最大的特点就是辨证论治和整体观念，中药以其取材便捷，功效稳定，疗效显著最重要的是对人体的副作用小等特点，在临床治疗DKD有显著优势。中医药通过其功效作用于肠道菌群来治疗DKD是天人合一的具化体现。本文将从肠道微生态的角度，对近期大黄从瘀论治糖尿病肾病的文章进行整理，以期为临床治疗DKD提供帮助。

1 瘀与糖尿病肾病

由于DKD的病程长久，瘀血贯穿其整个病程。《内经》中“恶血”、“石瘕”、“凝血”、“留血”等病名，是对血液停滞及运行不畅的状态的描述。汉代张仲景总结前人的基础之上，在《伤寒杂病论》中首次提出“瘀血”之名。《医林改错》中提出“气有虚实，血有亏瘀”的观点并创新性的提出多个治疗血瘀证的方剂。现代中医学认为，狭义概念的瘀血是血液运行不畅而停滞。广义的瘀血是有多种原因导致的血液流行不畅、或积于脉内、或溢于脉外、或形成血栓以及导致血液相关系统异常使血液功能、性质、成分发生改变都称为瘀血，血瘀证是由瘀血导致的一系列相关症候群。陈可冀也对“瘀”赋以新的含意，认为瘀“除包括血的‘瘀’或‘瘀血’之外，当包括‘气瘀’或‘气滞’”，对血瘀证有新的创见，经过后期的发展并提出“十瘀论”并在临床中应用于DKD和其系统疾病^［8-9］。

1.1 糖尿病肾病中“瘀血”的病因病机 DKD属于中医内科学中“消渴”、“水肿”、“尿浊”、“肾劳”、“腰痛”等范畴。正如《医学入门》记载：“消者，烧也，熏蒸日久，气血凝滞。”指出消渴燥热燔灼脏腑。病程迁延至肾脏时，气血津液壅塞于局部而成瘀。由于DKD的病程悠长，病因病机复杂故各医家众说纷纭，但“瘀血”贯穿DKD的整个过程，直接影响本病的发生发展^［10］。如近代医家王耀献教授^［11］，提出“内热致癥”核心病机，主张肾络瘀阻是由于病程的长久炼血为瘀。

1.1.1 肾虚致瘀是DKD的始动因素 疾病初期是以阴虚为本，燥热为标，燥热煎熬气血，转而气伤阴耗，终致正气亏虚，肾阴阳两虚。消渴内热，炼津凝血成瘀，加之气虚而滞，气虚血热互结，瘀阻肾络而成。陈慧楠等^［12］，结合《黄帝内经》及《临证指南医案》等古代文献中“久病入络”的观点，认为DKD的病机为久病及肾，肾络气血阴阳亏虚，因虚而致瘀。《圣济总录》中“消渴病久，肾气受伤，肾主水，肾气虚寒，气化失常，开阖不利，水液聚集于体内而为水肿。”即揭示了肾脏虚损致水肿，发于体内瘀阻气血。国医大师周仲瑛认为^［13］，糖尿病肾病之病机为本虚标实，虚实并存，消渴病久而阻滞于肾，阻碍气化，致肾主水功能失常，“血不利则为水”，则出现水肿。肾主脏腑气化，肾气亏虚，无力推动血液进行一系列新陈代谢活动。进一步发展肾气虚耗无力封固，其精微物质由肾脏外泄，出现尿中蛋白渐增，水肿等。此时期属于现代医学中DKD中的早期，由于肾脏血虚使肾小球狭窄或瘀阻而出现肾小球缺血硬化，肾小球毛细血管基底膜（GBM）增厚及细胞外基质（ECM）增多。武式丽教授^［14］认为，这种由肾小球硬化导致高灌注，高滤过等DKD早期临床表现与肾虚瘀阻理论相合。现代医家^［15-16］提出的“消渴肾病”，强调了DKD的发病部位主要在肾，肾虚致瘀是DKD发生之本，在发生发展中起到主导作用，并且贯穿整个疾病过程。

1.1.2 脾虚致瘀是DKD的关键因素 《辨证录》中有：“夫消渴之症，皆脾坏而肾败。脾坏则土不胜水，肾败则水难敌火。”明确指出了DKD的发生是脾肾相合致病，并且强调了脾在DKD发病中的关键作用。脾胃为气血生化之源，脾虚则化生血液不足，不能濡养脏腑，尤其与之关系最密切的肾脏，而使其脉管中血行滞涩致瘀。并且《灵枢·藏气法时》云：“脾之运化输布功能失职，精微不能通达周身，因而变生消渴证”。水谷精微饮入于胃，游溢精气，上输于脾，脾气散精，上归于肺，通调水道，下输膀胱，水精四布，五经并行。其中水精失于输布，精微物质不能宣达上焦，泄于下焦，随尿液排出，形成多尿，血糖增多等尿浊之症。又血糖属于精、津液、血精微物质本源于饮食水谷，血糖出现异常，是由于脾气虚弱，失于统摄，导致血糖的转化利用率减少瘀积体内而升高，加速了DKD的进程^［17］。所以脾脏虚弱致瘀是影响DKD病程进展的核心环节。

1.1.2.1 气虚血瘀 饮食水谷是气血生化之源，由于DKD患者需要通过控制饮食来减轻疾病的进展。同时糖尿病后期也会引起糖尿病胃轻瘫等脾胃运化功能的失调，导致血液生成不足，气血生化无源而致血虚，血为气之母，则气血俱虚，气不摄血而发为离经之血，导致因虚致瘀或因虚致出血等病理变化。即所谓“气虚则气必滞，气滞则血必瘀”^［18］。此外，气虚为虚证之一，虚则病进。“气为血之帅”气能行血，气虚则推动血液的运行的动力虚弱，瘀血内生，久病及肾，肾络受阻。气盛则动力十足，血运通畅。仝小林^［19］院士认为DKD的基本病机为虚、瘀、浊，虚为基本条件，尤以气虚为主；瘀为络脉瘀阻，是关键病机。故气虚是导致瘀血阻滞的重要原因，脾气亏虚则血的化源不足，脾脏亏虚会直接导致肾脏的病理改变，而气虚血瘀是导致DKD发生发展的重要因素。并且在临床上运用益气活血药治疗DKD有显著的疗效。并有研究表明，以含有大黄的糖肾康方和益气活血固肾颗粒可以减轻肾小球硬化和肾间质纤维化的程度改善糖尿病肾病模型db/db小鼠的肾脏损害^［20-21］。

1.1.3 瘀阻肾络 DKD“久病入络”，脾肾气虚，血不能载气生气，血液停留而致瘀血为“瘀阻肾络”。清代名医叶天士指出“病久气血推行不利，血络之中，必有瘀凝，故致病气缠绵不去”，首次提出“久病入络”理论。此说至吴以岭《络病学》问世渐成体系。其中表明DKD是肾络输布、渗灌气血功能异常，进而出现络气虚滞、络脉绌急、瘀阻络脉、络瘀成积等诸多虚实病理变化高度概括为“瘀阻肾络”^［22］。肾络瘀阻是DKD的主要病机，即强调瘀血在DKD病程进展中的作用，又突出了肾络这个独特的发病部位，并认为诸多症状均以肾络瘀阻为病理基础^［23］。

DKD患者由于先天禀赋不足，素日饮食不规律等原因导致机体气血津液亏虚，血行艰涩，瘀血乃成；又阴虚内热耗气，气虚无力运血，气不摄血，血溢络外成瘀；内热煎津炼液，脉络失养产生瘀血，病久波及肾脏，瘀血与各邪气交结闭塞肾络，提出气虚血瘀为DKD的根本病机^［24-25］。肾司二便，络脉中精微渗出，可形成蛋白尿甚至血尿，使肾络更虚，如此恶性循环。DKD出现蛋白尿和水肿，是肾络虚、肾络瘀、肾络损的综合结果。

2 肠道微生态与瘀的关系

2.1 肠道微生态 人体内部通过各种通道与外界相通相应，其中肠道是微生物活动最主要场所，也是主要的微生态系统。肠道微生态是各种类菌群定植在肠道，参与人体物质能量代谢、免疫调节、信号传导等活动，维持人体内环境动态平衡^［26-29］。肠道菌群种类多达1000余种，菌群的总数是所有体细胞数量的10倍以上，肠道内微生物的种类相对稳定大体分为有益菌，中性菌和致病菌。其中厚壁菌门、变形菌门及梭菌门等是常见的肠道菌群种类，相对稳定的肠道菌群及其代谢产物参与肠黏膜及肠免疫系统的组成，合成人体所必需的多种维生素，在机体能量及物质代谢的调控中起重要作用^［30-32］。这种稳态一旦被破坏则会引起肠道微生态失衡，进而会引起一系列疾病。如肠道菌群失衡通过肠-肾轴参与糖尿病肾病^［33］，通过肠-肝轴参与肝病^［34］，通过肠-脑轴参与神经系统疾病等^［35］。

2.2 肠道菌群失调产生瘀的机理 现代医学与传统医学的结合，是诠释中医学治疗疾病的微观有效途径。肠道菌群失调主要指的是肠道菌群由于一些体内外环境发生变化，使得各菌间的互相制约失衡，肠道微生态失衡会导致各个系统的疾病这与中医的整体观相吻合。“血瘀”与现代医学的血流动力学的改变有着高度的相关性^［36］。肠道菌群及其代谢产物不论是丰度及多样性上的或其他的引起其稳态失衡的原因，都可能产生致病因素—瘀。

2.2.1 肠道菌群的丰度变化可引起瘀 肠道菌群的丰度即指肠道中细菌的数量，维持肠道内稳态的因素中首先就是其在数量上的一个相对持衡。人体中的肠道菌群与血瘀证密切相关。研究通过大鼠模拟血虚和血瘀综合征后，检测其肠道菌群的丰度和多样性增加，血瘀证大鼠模型中拟杆菌、TM7菌门、变形杆菌门和放线杆菌门的相对丰度存在明显差异^［37-38］。肠道菌群亦会随着血瘀证种类的变化而有不同的特异性菌属。疾病中气滞血瘀型的患者肠道菌群中特异的菌属巨球型菌属，血虚血瘀Collinsella菌属，寒凝血瘀巨单胞菌属，气虚血瘀Burkholderia-Caballeronia-Paraburkholderia菌属^［39］。其中在寒凝血瘀证中，检测到菌8个属显著下调，15个属显著上调^［40］；气虚血瘀型中厚壁菌门丰度显著降低，变形杆菌门的丰度水平显著升高^［41］，而气滞血瘀证组变形杆菌门和疣微菌门丰度轻度升高，厚壁菌门轻度下降^［42］。

2.2.2 肠道菌群及其衍生物的种类变化致瘀 肠道菌群由于数量的庞大，对人体影响作用巨大，是多靶点多途径治疗疾病的热点，其携带的基因是人类基因的150倍，被誉为“人类第二基因库”，与人体的生理活动密切相关^［43］。同样肠道菌群及其代谢产物在种类上的变化也引起‘瘀’的致病因素。肠道中的胆汁酸与血瘀证有明显的联系。在血瘀证模型组大鼠体内的胆汁酸类成分的含量发生了显著变化，肠道菌群重要的代谢产物硫酸吲哚酚（IS）与苯硫酸酯（PS）含量存在显著下降^［44-45］。同样胡广^［46］在研究运用不同剂量的肾上腺素模拟大鼠血瘀证的模型中也有类似的结果。瘀在中医的治疗大法是活血化瘀法，同样活血化瘀法对肠道菌群的多样性和丰度均会产生正向的影响^［47］。黄念文等^［48］在研究中指出肠道菌群的代谢产物氧化三甲胺通过影响改变血流动力学而促使“血瘀证”的形成。

2.2.3 肠道菌群部位变化生瘀 肠道中的细菌由于数量的繁多称为菌群，维持其相对平衡的状态是指在肠道中的波动。当这道屏障遭到破坏时，其菌群和一些代谢产物会易位到血液中，大多数情况下称其为“内毒素”，内毒素的毒性成分主要是类脂质A，抗原性较弱，耐热而且稳定，受到了内毒素感染之后，可能会导致中枢神经受到影响，会导致体温产生发热，并且还会导致部分人群出现微循环障碍，糖尿病足等疾病。此症状与中医的“瘀而发热”以及糖尿病肾病患者由于瘀阻血络导致的坏疽高度吻合。研究显示^［49-50］，肠道菌群的失调使肠粘膜通透性增加，进而导致脂多糖（LPS）进入血液。LPS可通过调节相应的受体和通路使促炎细胞因子如IL-6、IL-1和TNF-α的增加。而这些炎症因子是血瘀证的主导病理机制^［51］。马小娟等研究证实IL-6和IL-18等炎症因子与血瘀证密切相关。

2.3 肠道菌群及代谢产物对糖尿病肾病的影响

2.3.1 有害菌增多 DKD患者到后期会出现大量蛋白尿，这是由于肾小球滤过率下降，使体内的代谢废物无法被“排毒第二大器官”肾脏排出体外。代谢废物会由于肠的重吸收功能使其进入肠道中，即会导致肠道的生理性损伤也引起肠道菌群的失调^［52］。

食物中的胆碱成分会在小肠被转运吸收，当摄入的胆碱过高时，会被微生物酶分解为三甲胺，随后被运至肝脏，经过肝脏的氧化形成氧化三甲胺（TMAO）^［53］。在对肾脏病患者的研究中，显示患者肠道中的梭状芽孢杆菌、大肠杆菌、不动杆菌、变形杆菌和TMAO产生菌水平均显著高于健康对照组。同时，2型糖尿病患者血清中TMAO丰度较健康组显著增加显示^［54］。也有研究表明，TMAO可能是通过转化生长因子-β（TGF-β）/Smad3信号通路，激活炎症因子的释放导致慢性炎证，促进DKD患者肾间质纤维化^［55］。因此TMAO可作为预测DKD的有效生物标志物^［56］。食物中的色氨酸通过肠道细菌代谢，并经过肝脏代谢为硫酸吲哚酚（IS）。IS是一种小的蛋白质结合分子属肠道细菌的代谢产物，促发血管炎症和氧化应激反应。在肾病大鼠模型的研究中，给予肾病大鼠过量IS，在肾脏中TGF-β1的mRNA水平表达显著增加，刺激近端肾小管细胞上皮间充质表型变化，活化肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RASS），使肾功能显着下降，诱导间质纤维化和肾小球硬化^［57-59］。

2.3.2 有益菌减少 肾小球硬化，系膜细胞肥大，基底膜增厚，还有炎症、糖脂代谢紊乱、氧化应激等是导致糖尿病肾病肾脏损伤的重要因素。糖尿病肾病患者以肠道中的厚壁菌门，放线菌门，拟杆菌门及其代谢产物短链脂肪酸（SCFA）等有益菌相应减少。SCFA通过调节胰岛β细胞减轻胰岛素抵抗，维持葡萄糖稳态，可以通过刺激脂肪细胞的合成和分泌瘦素等改善脂质代谢，并且抑制氧化应激反应和核因子-κB信号通路介导的炎症反应有效改善糖尿病肾病的肾损伤^［60-61］。SCFA的代谢产物乙酸、丙酸和丁酸，是肠道中可过调节一系列相关的特异性机制直接参与调节宿主代谢健康的产物^［62］。在实验中对肾病小鼠的腹腔注射丁酸盐，结果显示不但小鼠体内乙酸盐及丙酸盐水平有所提高，而且蛋白尿也明显的减少，丁酸盐可能是通过调节DKD小鼠的细胞表面G蛋白偶联蛋白41（GPR41）和GPR43结合促进细胞分泌释放胰高血糖素样肽（GLP-1），发挥降血糖、抗炎及抗氧化作用，改善肾小球硬化，发挥肾脏保护作用^［63-64］。

3 大黄调菌化瘀治疗糖尿病肾病

3.1 大黄化瘀回调肠道微生态平衡抑制炎症延缓肾损伤 中医药在治疗糖尿病肾病方面疗效卓越，且因一药多效，一药多用，治疗靶点丰富，可对疾病进行多维度扼制的优势。对于瘀血的中医治疗方法是活血化瘀。其中药大黄在《神农本草经》记载味苦，寒。主下瘀血，破癥瘕积聚，荡涤肠胃，推陈致新，通利水谷，调中化食，安和五脏。大黄现代药理学研究其成分复杂多样，兴奋肠道运动，抗菌消炎、抗病毒、到通便、免疫调节、调节氧自由基、调脂降糖、降低尿素氮、改善肾小球滤过、延缓肾脏损伤均有明显功效^［65］。在DKD小鼠的实验中，使用由大黄组成的糖肾清2号方干预后，其AMPK-α1 mRNA蛋白表达上调，NF-κB、P65等炎症指标下调，从而抑制炎症反应保护肾脏^［66］。加味益肾活血方有效清除尿素氮、肌酐等毒素，大黄能清除血清中肿瘤坏死因子（TNF-α）、白细胞介素等炎性介质，还能明显上调有益菌双歧杆菌、嗜酸乳杆菌相对丰度，缓解肠道微生态紊乱，熟大黄通过减少梭菌属（Clostridium）等致病菌的丰度，增加有益代谢产物的丰度例如SCFA来抑制肠道微炎症反应，改善肾功能、肾脏水液代谢及肾纤维化保护肾脏^［67-69］。

中药大黄中重要的活性成分大黄酸不仅可以使糖尿病小鼠肠道中拟杆菌数量其代谢产物短链脂肪酸的丰度相应回调^［70］，并且，有研究显示^［71］，用以大黄为君药益肾排毒灌肠液显著改善肾功能、延缓糖尿病肾病，大黄灌肠液保留灌肠和常规治疗总有效率高达86.1%^［72］。同时，在肾脏缺血再灌注小鼠模型中，大黄酸产生高浓度的SCFA，抑制炎症发生，改善肾损伤^［73-74］。大黄素回调肠道菌群，使菌群比例正常化，减少血液中肠源性尿毒素的积累，加速肠源性尿毒素的清除，促进肠黏膜修复，延缓炎症，改善肾脏损伤^［75］。

3.2 大黄祛瘀生新调控氧化应激延缓糖尿病肾病

大黄、大黄素、制大黄等分别可以通过祛瘀生新机理但是以不同途径和机制来逆转糖尿病肾病的发展进程。曾玉群^［76］表示，大黄及活性成分大黄素灌肠通过恢复结肠固有紧密连接蛋白Occludin 的表达，减少致病菌梭菌属的丰度，减少内毒素脂多糖水平及IS生成，改善肾脏氧化应激及肾纤维化。IS是有害的代谢产物，它可以使肾小管细胞中氧代谢失调，增加肾脏氧化应激^［77］。然而，大黄酸以抑制胰岛细胞氧化损伤，可降低肠道菌群的微生物物种多样性指数，调节糖代谢紊乱，从而达到延缓疾病的进程^［78］。除此之外，由制大黄组成的益气养阴活血汤抑制NADPH氧化酶活性增加，改善氧化应激水平，缓解DKD肾脏损伤^［79］。大黄素可以抑制纤连蛋白（FN）表达与丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）的下游蛋白p38MAPK活化，减少活性氧（ROS）的产生，抑制氧化应激反应^［80-81］。大黄素能减轻高糖诱导的氧化应激、炎症和细胞外基质（ECM）的积累，作用与肾脏的损伤^［82］。齐宝宁等^［83-84］研究，在DKD小鼠的模型中，大黄素可通过下调miR-21促进DKD小鼠肾脏细胞自噬，并且使小鼠肾皮质的ROS和MDA含量减少，SOD活力增强，PPAR-γ表达量增加，改善了模型小鼠肾皮质的氧化应激，减轻其肾脏氧化性损伤，对肾脏起到保护作用。曹雯萱等^［85］研究观察大黄泄浊方对5/6肾切除大鼠肾脏病理变化结果显示，大黄泄浊方可以通过下调大鼠肾脏中TRX、TXNIP和NLRP3蛋白表达来抑制氧化应激对肾脏的损害，从而发挥肾脏保护作用。

4 小结

由上可知，鉴于肠道菌群及其代谢物在糖尿病肾病进展中的作用，可将瘀阻作为糖尿病肾病关键病机。中医学认为，饮食、禀赋等因素导致阴虚火旺，气血两伤，日久脏腑阴阳俱损，引起消渴肾病；亦因脾虚致血黏质稠，瘀阻肾络，或肾脏本就虚损，加重瘀阻。中药大黄一方面，可通过特异性的上调肠道中有益菌群，降低有害菌群，提高短链脂肪酸等有益菌群衍生物，进而调节肠道菌群以“生新”；另一方面，大黄还可通过抑制氧化应激反应、炎症反应、调控转化生长因子表达到“推陈”，从而降低肾脏炎性反应及纤维化，达到延缓糖尿病肾病患者病程发展的目的。

传统中医药疗法，注重天人合一，整体调节，核心观点认为人体自身的完整性、人与自然、人与社会和谐共处。与现代微生态研究调菌扶正治疗疾病的理论相合。“人秉天地之气生，四时之法成”，人来源于自然并终将回归于自然，当人体内部气机阴阳紊乱而出现病理状态时，应取同源于自然的药物加以治疗，以药治人、以药调人、以药养人，以自然之药物帮助人回归阴阳平衡的自然状态是中医学者治疗疾病的根本。同时，药物需通过胃肠道及菌群代谢吸收，肠道菌群可被视为人体与药物之间不可或缺的纽带。中药大黄通过口服入于胃肠，调控人体肠道菌群达到平衡状态，形成“中药-菌群-机体”的动态平衡机制，达到“人菌共存，互为作用”的生存模式，以保障人体内环境稳定，改善糖尿病肾病患者病程进展和生活质量。

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（收稿日期：2024-05-31）