瞄准“世界难题”，科研高地上再谋突破
2024-11-22 00:00王仲昀
新民周刊 2024年42期
一家拥有180年厚重历史的医院，如何在当下源源不断地释放科研活力？上海交通大学医学院附属仁济医院以活跃的科研气氛和丰硕的成果给出了回答。
2024年10月23日，2023年度上海市科学技术奖正式揭晓，仁济医院作为第一完成单位共获得3项科技成果奖。其中，由孙贇教授领衔的《反复着床失败个体化助孕策略的创新研究与推广应用》荣获上海市科学技术进步奖一等奖；左小磊研究员领衔的《框架核酸生物传感体系设计与检测应用》荣获上海市自然科学奖一等奖；雷内·贝尔纳茨教授荣获上海市国际科技合作奖。
2017年至今，仁济医院加快推进科研转型，鼓励医务人员围绕临床问题开展研究，让更多医学创新成果惠及患者。
近年来，以打造研究型医院为目标，仁济医院锚定重大疾病，整合基础研究、临床学科，关注平台搭建、科研转化。
2024年6月发布的“自然指数”（Nature Index，依托全球顶级期刊，统计各高校、科研院所在国际上最具影响力的研究型学术期刊上发表论文数量的数据库，已成为国际公认的能够衡量机构、国家和地区在自然科学领域的高质量研究产出与合作情况的重要指标）显示，仁济医院位列全球医疗机构第十六位，位列中国医疗机构第二位。在上海市三甲医院科技竞争力排名中，仁济医院的学术论文篇均影响因子位居上海三甲医院首位，更在国内医疗机构中名列前茅。2023年度中国医院科技量植榜单中，仁济医院位列第十。
仁济医院副院长孙贇介绍，2021年以来，科研经费继续保持平稳适度增长，仅两年时间，各类科研经费突破5亿元。2022年获得国家自然科学基金各类重点、人才类项目突破10项，其中重大科研仪器自由申报类、原创项目、生命与医学学部专项项目均实现“零的突破”。
2023年，仁济医院新增1位中国工程院院士，实现30年来本土培养院士零的突破。在高层次青年人才培养上，近五年新增国家杰出青年科学基金获得者5人，其他国家级领军人才2人，国家优秀青年科学基金获得者15人，国家优秀青年科学基金（海外）获得者7人，其他国家级青年人才10人。
仁济医院东院区科研楼前的凉亭名为“求索亭”。“求索”一词，来源于《离骚》“路漫漫其修远兮，吾将上下而求索”，代表了仁济人追求真理的执着、勇攀高峰的坚定和矢志不渝的探索。
重点科研项目，引领创新突破
仁济医院在建设创新型医院、研究型医院的过程中，重点科研项目是重要基础，也是推动其高质量发展的关键点和突破口。仁济医院的“重量级科研样板团队”正推动着仁济医院朝着创新型、研究型医院不断迈进。
中国工程院院士、仁济医院院长夏强带领团队承担科技部国家重点研发计划项目、国家自然科学基金重大研究计划等国家级项目21项。项目成果在Cell（细胞）、Gut（肠道）、J Hepatology（肝脏病学杂志）等国际顶尖期刊发表，获国家科技进步二等奖1项和省部级一等奖3项。
仁济医院副院长、心血管病学学科带头人卜军及其团队承担国家自然科学基金创新群体项目、国家杰出青年科学基金、国家自然科学基金重点项目、国家重点研发计划等项目。团队针对缺血性心血管病早诊早治的瓶颈难题，开发了具有自主知识产权的亚临床心肌损害早诊早筛技术，建立了社区心血管病高危人群的临床前期早期防控策略，成果发表在《循环》（Circulation）、《欧洲心脏杂志》（EHJ）、《美国心脏病学会杂志》（JACC）、《自然免疫学》（Nature Immunology）等，成果纳入世界心脏病学权威教科书《Braunwald心脏病学》和10项国际临床指南与标准。
仁济医院副院长、上海市消化疾病研究所所长房静远与团队承担了科技部重点研发专项、国家自然科学基金创新研究群体项目、国家杰出青年科学基金、国家自然科学基金优秀青年科学基金项目、重点项目、原创探索性项目等多项重点科研项目。
在上述重点科研项目中，有许多的研究和临床医学上病患面临的现实问题息息相关。
在我国，每年新发儿童终末期肝病近万例，儿童终末期肝病死亡率>90%。
从2006年起，夏强团队开展儿童肝移植相关技术研究和科技攻关，突破儿童肝移植关键技术瓶颈，创建中国儿童肝移植技术标准，建成世界最大儿童肝移植中心，年完成量连续11年居世界首位，5年生存率全球领先，引领我国儿童肝移植从几乎空白到世界领先，推动我国儿童肝移植5年生存率提高35%，年完成量增长22倍，跃居全球第一。
夏强教授团队在移植肿瘤学与移植免疫学领域交出科研“新答卷”。仁济医院肝脏外科冯浩医生接受《新民周刊》采访时表示，肝脏移植手术难度大，风险高。近年来随着相关技术进步，肝移植手术成功率不断提高。在上述前提下，仁济医院将目光投向移植肿瘤学与移植免疫学，并获得一批高质量的重点科研项目。
自2021年至今，夏强教授团队的两项国家自然科学基金重点（专项）项目分别聚焦肝细胞癌的早期干预与肝脏移植术后的免疫稳态重塑。“这两个重点项目，其实都来自于现实临床需求。在中国，大约90%肝癌患者都经历了肝炎、肝纤维化、肝硬化，最后演变为肝癌这一演进病程，这类肝癌患者，来到我们仁济医院就诊时，很多都是中晚期。为此团队就不断思考，想要在病程早期发力，更早地发现病变，更好地进行药物干预。”
在过去的20年中，包括血管生成抑制剂和酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）在内的数种分子靶向药物获得了美国食品和药物管理局的批准，这些药物极大地改变了一些癌症患者的系统治疗模式。然而，抗肿瘤药物会因为全身给药而产生副作用，如肝毒性和骨髓抑制，可能导致治疗中断，进而阻碍患者的长期生存。
鉴于上述背景，医学界急需开发一种毒副作用小、给药方便、缓释效果好的给药方法。借助DNA水凝胶技术，科研人员找到了解决方案：2023年，夏强教授团队与分子医学研究院左小磊研究员团队合作研发出一种通过DNA水凝胶促进小分子药物结晶达到缓释效果的方法。
过去对于肝癌的全身宏观治疗有其优势，但是靶向药物也会带来肾毒性与肝毒性。相较于全身治疗，能否更好地进行局部干预。如何将靶向药物递送到局部，并让其在人体内具有生物组织的相容性，这就成为科研团队攻克的方向。
具体来看，DNA本身就是人体内的结构，所以它一定和人体相容。而水凝胶某种程度上类似于“软果冻”，不同条件下会发生形变等理化性质改变。“我们选定DNA水凝胶后，又将一种包含ATR抑制剂的药物组合包裹进去。在包裹过程中，药物产生了微结晶，达到了缓释效果，能够在一定时间内对患者进行干预，从而避免了反复的有创操作。”冯浩表示，目前该项目已经进展到动物实验阶段。
2023年6月，由夏强教授课题组和左小磊研究员课题组在《细胞》（Cell）新旗舰级子刊（Med）在线发表长篇综述，系统性梳理合成生物学及生物材料在实体器官移植中的应用，同时创新性提出移植免疫学如何与合成生物学及材料学交叉融合，从而增加供体器官来源、改良器官保存技术、优化免疫监测与免疫调控策略以及开发新型细胞基因疗法。
据介绍，移植术后免疫调控免疫抑制剂的使用，是减少实体器官移植术后移植物丢失和降低患者死亡率的关键，而传统的免疫抑制方案以CNI（钙调磷酸酶抑制剂Calcineurin Inhibitor）为中心，主要作用于T细胞，没有给予复杂免疫调节网络中其余细胞和组分以充分的重视，这些细胞和组分是移植术后免疫稳态重塑的关键。
为何肝脏移植术后的免疫稳态重塑如此重要？据介绍，肝脏移植手术成功后，还要持续关注病患复发情况、关注免疫稳态重塑，以进一步从时间和空间维度探究肝脏在不同受体上的免疫重塑机制。如果在这一方面取得突破，能够帮助医疗工作者更好地理解移植原理，将相关诊疗水平整体向前推进。
近年来，前沿研究已开始利用最新的合成生物学理念与材料学技术，实现对移植术后免疫稳态重塑的精准调控，这些进展有望覆盖实体器官移植的全过程，提高移植科学的整体水平。
近年来，前沿研究已开始利用最新的合成生物学理念与材料学技术，实现对移植术后免疫稳态重塑的精准调控，这些进展有望覆盖实体器官移植的全过程，提高移植科学的整体水平。
创新治疗临床研究，填补医学领域空白
临床研究是解决重大临床问题的重要途径。需要临床医生以临床价值为导向，从临床中发现问题，通过进一步的研究，最终解决问题。为了提高医院的临床研究水平，仁济临床研究中心于2019年8月正式揭牌成立。并在2022年进一步提质扩容，纳入了药物/器械临床试验机构、研究者发起的临床研究平台以及市级医院示范性的研究型病房。
“做临床研究，对于临床医生来说是一种挑战，既要有扎实的临床功底，又要有比较好的研究能力，还需要长时间的坚持不懈的努力和积累。”仁济医院临床研究中心主任李佩盈告诉记者，为了调动临床医生的科研积极性，仁济医院制定了诸多鼓励政策，包括职称晋升、绩效激励等。医院还设置了研究型医生的培养计划，比如临床博士后计划等，在院内营造了良好的临床研究氛围。
中心成立5年来，硕果不断。在2023年5月，国际顶尖学术期刊《美国医学会杂志》（JAMA）在线发表了仁济生殖医学中心首席专家陈子江院士以及孙贇教授团队等共同完成的最新临床研究成果。该研究结果颠覆了目前临床使用强的松治疗反复种植失败的应用价值，具有改变临床实践的指导意义。研究成果入选《2023年度中国临床医学十大进展》。
2023年11月国际顶尖医学期刊《新英格兰医学杂志》（NEJM）以原创性论著形式在线发表了仁济医院消化科戈之铮、陈慧敏团队的临床研究成果。这是国内消化领域原创性论著首次登上该刊物，其结果显示，沙利度胺治疗复发性小肠发育不良出血疗效显著，这一研究成果填补了该疾病领域治疗方面的空白。
李佩盈表示，中心作为支撑医学转化的创新研究平台，不断探索医企联动模式，持续推动医企深度融合，以高质量临床研究桥接创新科技成果转化，助力自主知识产权新药、新装备、新技术的研发上市。不久前，仁济医院申请并获批筹建“上海市生物治疗早期人体试验与评价专业技术服务平台”。平台为生物治疗早期人体试验提供优良的临床资源及专业的临床诊疗规范服务的同时，还可结合临床医疗机构中的优质科研资源，为生物治疗早期人体试验新技术的开发提供技术支撑。
国家重大科研仪器研制，攻克世界难题
在仁济医院，医务人员与科研工作者近年来在科研创新过程中始终瞄准临床关键问题和“世界性难题”。
前列腺癌是男性泌尿生殖系统最常见的恶性肿瘤之一，每年全球有近150万新发病例，严重威胁男性健康及生活质量。
此前在2022年度上海科学技术奖评选中，仁济医院有3项科技成果获奖。其中，仁济医院副院长、泌尿科薛蔚教授带领团队开展的“前列腺癌诊断新方法及精准微创治疗新技术的创建与应用”荣获上海市科学技术进步奖一等奖。
为鼓励更多医生从临床问题出发，主动开展科研，同时也为了加速推动科技成果转化，2021年仁济医院成立学科与成果转化办公室，并出台医院首个职务科技成果转化管理办法。
为鼓励更多医生从临床问题出发，主动开展科研，同时也为了加速推动科技成果转化，2021年仁济医院成立学科与成果转化办公室，并出台医院首个职务科技成果转化管理办法。该团队针对传统筛查手段特异性不足的缺陷，在国际上率先提出基于前列腺液的拉曼光谱无创诊断新技术，特异性从58%提高至83%；针对传统影像检查无法发现早期微小转移灶的困境，国际首创PSMA（前列腺特异性膜抗原，Prostate Specific Membrane Antigen）+FDG（氟代脱氧葡萄糖）双标记PET/CT检测，检出率较单标记法提高近20%。
事实上，围绕前列腺癌，团队历经多年攻关，破解了前列腺癌诊断、治疗、机制探究的核心难题，已经显著提高了我国前列腺癌诊疗水平。在此过程中，团队还承担了国家重大科研仪器研制项目——高通量循环肿瘤细胞分选和单细胞测序系统。
在接受《新民周刊》采访时，薛蔚教授团队成员、仁济医院泌尿科主治医师董樑介绍了这项国家重大科研仪器研制项目的由来。“从外科医生角度看，如果前列腺癌患者处在早期病程，尚未发生转移，那么经过根治性放疗，5年存活率可以达到90%。但是一旦发生了转移，甚至发展成全身转移，5年存活率不足30%。因此探明肿瘤的早期转移机制，是非常关键的一步。”
肿瘤的早期转移机制多年来一直是未解之谜。前列腺癌有一个特殊阶段——生化复发。生化复发往往出现在手术以后，发生大转移前。在这一阶段，病患的指标相较于手术结束后有明显上升，但CT难以看到病灶。大量的临床经验显示，这一阶段就是肿瘤转移复发的早期。倘若不进行干预，大概率会在一段时间后看到病灶转移。
OAUM3pHEVVWYfJFKt2SKOGeoTXAOvLKWzUX73bXeZIY=“我们的重大项目非常注重以临床需求为导向。为了更好地发现前列腺癌生化复发，也就是前列腺癌转移早期循环肿瘤细胞（CTC）检测难的问题，我们采用了全新的采样手段。和传统的穿刺活检不同，我们利用单采白细胞的液体活检，极大提高了循环肿瘤细胞检测的通量。”董樑告诉记者。
不过，以最新技术对循环肿瘤细胞采样只是第一步。“以前泌尿科医生面对病人生化复发，困境可能是‘巧妇难为无米之炊’，无法捕获足够多的循环肿瘤细胞。现在我们能够采集捕获的细胞数量大大增加，接下来要分析这些细胞到底携带着什么样的信息，它表达什么样的蛋白，从而才能够帮助医生更好地认识生化复发的机制。”
但是，这些通过最新的液体活检捕获的循环肿瘤细胞难以被运用在传统的单细胞测序机器中。目前市面上进行单细胞测序的常规企业，往往上机样本要达到上万个细胞，而上述方法捕获的细胞样本通常不超过1000个。面对这样的技术需求，仁济医院协调组织了院内各个学科团队力量，最终完全“定制”出一台仪器。
这便是国家重大科研仪器研制项目的产生过程。可以看到，项目来源于临床问题，在尝试解决临床问题的实践中遇到了科学问题，并由此牵引出核心技术。
立足临床痛点，加速成果转化
在构建现代研究型医院的过程中，临床与科研的联动越来越密切。为鼓励更多医生从临床问题出发，主动开展科研，同时也为了加速推动科技成果转化，2021年仁济医院成立学科与成果转化办公室，并出台医院首个职务科技成果转化管理办法。一年后，仁济医院又成立了医院成果转化委员会，并于2023年被纳入上海市科技成果转化创新改革试点单位。
从仁济医院近年来的成果转化“答卷”看，许多成果来源于临床，并且实现了医生“专利”真正走向患者“福利”。
房静远教授团队持续关注消化道肿瘤的预防与筛查。围绕胃癌、结直肠癌的早筛、早诊方面开展了多项科学研究并在国际著名杂志上发表研究成果。2023年，团队成员发明的一项用于检测星座链球菌的试剂及临床应用的专利技术，顺利签署了科技成果转让协议，一次性转让金额260万元。
房静远教授团队成员、仁济医院消化科医生周澄蓓接受《新民周刊》采访时表示，以往胃癌的早期筛查一直是难题，而胃镜的技术、经济成本也决定了这一手段并不适合大规模筛查。“面对这一临床痛点，我们结合肠道微生态研究方法，发现了在胃癌病人的粪便和癌组织里有两个细菌浓度很高，即星座链球菌与咽峡炎链球菌。”
最终，团队论证发现，星座链球菌这一细菌可作为生物标记物用于胃癌的筛查与预警，突破了胃癌筛查领域的临床瓶颈，为胃癌的二级预防领域提供了全新的检测技术与筛查策略。目前，发明专利已成功转让，通过粪便菌群预警胃癌的试剂盒在开发中。
在仁济医院，基础与临床“一拍即合”式的科研氛围，带动了各个学科参与，让成果转化动能不断释放，成果转化项目和金额逐年攀升。
仁济医院检验科主任李敏告诉记者，随着医学界对疾病认知不断发展，对于体外诊断的需求也在日益增加。而对于她所在的检验学科而言，必须尽可能地了解当前临床医疗的最新发展动向和需求，基于需求导向，检验学科才能够在研发过程中更有目的性、靶向性。
早在6年前，李敏团队已经成功研发出11种呼吸道传染病原体的快速检测试剂盒。在不断积累研发经验的基础上，近年来团队又开始致力于移植手术相关病原体的检测。
“如今移植外科手术的技术进展非常快，包括器官移植、造血干细胞移植等。移植手术的一大常见困扰是术后感染，这是移植失败的关键原因之一。经历移植手术的病人术后需要使用免疫抑制剂，原本潜伏在体内的病毒可能因此被激活，甚至是大量复制，从而威胁健康。”李敏表示，临床需求引领着研究人员通过最新的技术方法去实现移植手术后相关的病原体快速检测。
2024年8月，仁济医院与相关医药企业就“器官移植相关病原体核酸检测试剂盒”的专利技术签署了科技成果转化协议，转让金额800万元。
这一成果由李敏团队研发，器官移植相关病原体核酸检测试剂盒将为妊娠感染、血液系统疾病、自身免疫性疾病及器官移植术后患者器官移植相关病原体感染提供辅助诊断。这项成果的价值在于，目前国内还没有同类产品，该产品的上市未来将填补国内空白。
在签约仪式上，仁济医院院长夏强表示，科技成果转化是科研成果从实验室走向市场，实现其社会和经济价值的重要途径，希望将医院的成果“接力棒”交给企业，开发成临床真正有用的产品，造福更多的患者，为推动我国医疗健康事业的繁荣发展贡献更大的力量。
重点平台搭建，促进多学科交叉与创新
现代医学的创新，越来越依靠多学科、多专业的交叉合作，让科研人员告别“单打独斗”，离不开平台的引导。从2017年至今，仁济医院积极推动基地平台建设，显著提升科研环境和资源配置，促进多学科的交叉合作与创新。
具体来看，仁济医院明确各类基地的定位和需求，从“自由生长”向定向培育转变，围绕重大需求和攻关任务，成功新建了11个省部级科研基地平台。其中，教育部麻醉医学重点实验室，是教育部在“十四五”期间新建的首批重点实验室。实验室由仁济医院麻醉科牵头并联合上海交大医学院12家附属医院麻醉科及基础医学、电子信息与工程、检验等多学科共同建设。
另外，上海交通大学医学院分子医学研究院是由中国科学院院士谭蔚泓教授领衔于2017年建立，并依托仁济医院实体建设。分子医学研究院课题组长刘尽尧表示，分子医学研究院不断引进国内外人才。团队凝聚了在核酸化学与纳米医学两大领域处在国际顶尖水平的人才，并代表着非常前沿的研究方向，助推分子医学研究院成功升级为上海市核酸化学与纳米医学重点实验室。
“从分子医学研究院成立之初，到上海市核酸化学与纳米医学重点实验室落地，在谭蔚泓院士的领导下，我们始终抱有一种使命感，就是要和临床结合，以最新技术解决临床问题，推动临床的学科发展。”刘尽尧说道。
仁济医院副院长戴慧莉对记者表示，科研处积极促成研究院与校本部在基础学科和应用学科的深度契合，加强医理和医工等形式的交叉融合，孵化新的科技创新源头。分子医学研究院与临床科室合作承担了国家重点研发计划、国家重大科研仪器研制项目、国家自然科学基金重点项目等多项国家级重点科研项目。
此外，仁济医院科研处处长、分子医学研究院研究员左小磊介绍，这些年来，科研处积极搭建分子医学与临床学科的交叉与融合的桥梁，通过整合优势资源引导其围绕临床需求，聚焦精准诊断与靶向治疗，立足于重大疾病创新药物研发与早诊早治防控技术的突破。
分子医学研究院放在仁济医院建设，让科研人员与临床医生有了更多面对面交流的机会。医生把临床问题抛出来，科研人员把已有的前沿技术手段拿出来，双方在“碰撞”中找到解决问题的方向和思路。
优化人才梯队，提供科创活力
为了持续提供临床与研究的“水源”，仁济医院近年来不断优化医学科研人才培养，激发青年人才活力，如今已经建成“顶天、强腰、固底”的雁阵式人才梯队。
医院坚持将科研人才队伍建设与医院高质量发展紧密结合起来，切实为科研人才培养“指方向、铺道路、打基础”。
副院长卜军表示：“科研之路，要耐得住寂寞，沉得下心。对于有科研梦想以及有科研潜力的年轻人，我们要给予最大的支持。”
接受本刊采访时，仁济医院消化科研究员洪洁向记者回顾了加入仁济医院、加入房静远教授团队的历程。2010年，30岁的洪洁结束了在美国布朗大学医学院的博士后工作，同年6月，被引进到仁济医院消化科、上海市消化疾病研究所成为科研骨干，从事消化道复杂疾病发生机制、早期诊断和生物治疗的研究。在房静远教授支持鼓励下，洪洁申报上海市晨光计划并获批。
如今洪洁已经在仁济医院工作14年，取得了一系列学术研究成果，并于2018年获国家科技进步二等奖（排名第三），2023年获中国抗癌协会青年科学家奖。
作为仁济医院消化科的一名年轻医生，周澄蓓也在学习与工作中感受到仁济医院对于人才培养的重视。作为上海交大医学院临床医学八年制毕业生。在导师指导下，周澄蓓以第一作者在国际知名杂志上发表SCI论文10余篇，其中不乏消化领域顶级杂志，还有一项发明专利已实现成果转化。
仁济医院以丰富的医疗资源、雄厚的师资力量持续推动科研创新人才培养。这不仅是建设研究型医院的必由之路，更为健康中国、医院发展筑牢基石。
新民周刊2024年42期