降糖又减肥的“明星”药物

近期经常有患者向我打听一种既能降糖又能减肥的针剂，因为这种针剂跟胰岛素一样都是皮下注射给药，因此，不少糖尿病患者将其与胰岛素混为一谈，又听说每周打一次就可以，想把胰岛素换成这种针剂，以免去每日多次注射胰岛素带来的不便。患者指的这种降糖针剂就是司美格鲁肽，是降糖新宠胰高糖素样肽-1受体激动剂（GLP-1RA）大家庭的一位新成员。下面，就让我们走进这个大家庭一探究竟。

“胰高糖素样肽-1”是何物？

早在20世纪60年代，国外学者在研究糖尿病时发现：口服葡萄糖的促胰岛素分泌作用明显强于静脉注射葡萄糖，提示肠道可能存在能够促进胰岛素分泌的某种神秘物质，之后发现这种神秘物质是由小肠上皮细胞中的L细胞分泌的一类降糖激素（“肠促胰岛素”），其主要成分是胰高糖素样肽-1（GLP-1），具有胰岛素促泌作用，即我们所说的肠促胰岛素效应。

由于人体自身分泌的GLP-1在体内存在时间很短，几分钟内就会被一种肠道分泌的蛋白酶（“二肽基肽酶”）降解失活，因此，天然GLP-1不适合直接用于临床治疗。

“GLP-1受体激动剂”的作用机制是什么？

胰高糖素样肽-1受体激动剂是一种肠促胰岛素类降糖药物，它与体内天然GLP-1的氨基酸序列部分或完全同源，具备同样的生物活性，但不容易被酶降解，作用维持时间明显延长，因而能够很好地满足临床治疗需求。

GLP-1受体激动剂主要是通过刺激胰岛β细胞分泌胰岛素、抑制胰岛α细胞分泌胰高糖素（一种升血糖激素）、抑制食欲、延缓胃排空等多重机制发挥降糖作用。

更加神奇的是，GLP-1的降糖作用是葡萄糖依赖性的，当血糖浓度低于5毫摩/升时，它就不再发挥作用，单独使用时一般不会引起低血糖，换句话说，它既能降糖却又不增加低血糖风险，故被誉为“智慧降糖药物”。

GLP-1受体激动剂跟胰岛素有何区别？

GLP-1受体激动剂和胰岛素是两种完全不同的药物。第一，两者来源不同，天然的GLP-1是经食物刺激后由肠道L细胞分泌的降糖激素，药用的GLP-1受体激动剂是将天然的GLP-1进行结构修饰后的肽类物质，而胰岛素是由人体胰岛β细胞分泌的降糖激素。第二，两者的作用机制不同，GLP-1受体激动剂主要通过模拟天然的GLP-1激活GLP-1受体，以葡萄糖浓度依赖的方式促进胰岛素分泌、抑制胰高糖素分泌，并能够延缓胃排空，通过中枢性的食欲抑制来减少进食量，从而达到降低血糖的作用，而胰岛素治疗则是通过直接补充外源性胰岛素，达到降低血糖的目的。第三，两者的作用也不完全一样，GLP-1受体激动剂具有“一专多能”的特点，除降糖外，还可有多重获益，如减轻体重、降低收缩压、保护心肾等，而胰岛素除降糖外，目前尚缺乏心肾获益的证据，且可引起体重增加。第四，两者的适用人群不同，GLP-1受体激动剂主要通过刺激胰岛分泌发挥降糖作用，同时还具有减重及心肾保护的作用，因此，主要适用于尚保留部分胰岛功能的2型糖尿病患者，尤其是伴有心肾并发症的肥胖2型糖尿病患者，不适合于胰岛功能完全丧失的糖尿病患者（如1型糖尿病患者），而胰岛素适用于包括1型和2型在内的各类糖尿病患者。

GLP-1受体激动剂是否可以完全取代胰岛素？

对于那些尚保留部分胰岛功能的2型糖尿病患者，尤其是肥胖或合并心血管疾病的2型糖尿病患者，可尝试用GLP-1受体激动剂代替胰岛素，也可以考虑将其与胰岛素联用，同时减少原来的胰岛素用量。总之，两种降糖药物各有所长与不足，需要个体化用药。

GLP-1受体激动剂有哪些优点？

“一专多能”是GLP-1受体激动剂的一大特点，除降糖外，它还可减轻体重（尤其是内脏脂肪）、降低血压、减轻脂肪肝，特别是对心脏和肾脏具有保护作用，可以显著减少心血管事件的发生风险，减少蛋白尿，延缓糖尿病肾病的进展。

GLP-1受体激动剂有哪些不良反应？

（1）胃肠道反应。这是此类药物最常见的不良反应，主要表现为食欲不振、恶心、呕吐、腹泻、腹痛等，多为轻至中度，主要发生在药物治疗开始的1～2周，一般随着治疗时间的延长而逐渐减轻。为减轻患者的胃肠道反应，建议使用时从小剂量开始，逐渐加量，以增强患者的耐受性。不耐受者应停药并及时更改为其他治疗方案。GLP-1受体激动剂所致的胃肠道反应可能会加重2型糖尿病合并严重胃肠道疾病（如重度胃轻瘫、炎症性肠病）患者的胃肠道不适，故不推荐此类患者使用。

（2）低血糖。GLP-1受体激动剂单独使用一般不会发生低血糖，但若与磺脲类降糖药或胰岛素联用，应注意防范低血糖发生。如果发生低血糖可适当减少其他降糖药物剂量。

（3）罕见的不良反应有胰腺炎等。出于安全性考虑，有胰腺炎病史的患者应避免使用GLP-1受体激动剂。

（4）初始应用如出现荨麻疹，可服用抗过敏药物对症治疗，并及时停药。