再生医学对糖尿病足创面修复作用的研究进展

[摘要]糖尿病足溃疡（Diabetic foot ulcers，DFUs）是糖尿病晚期的严重并发症，是糖尿病患者致残、致死的主要原因之一，在我国发病率逐年升高，已成为加重社会负担的重大公共卫生问题。DFUs由内外多重因素导致，包括糖代谢紊乱所致皮肤微环境变化、感染、创伤等，往往难以治愈，消耗高昂的医疗资源。因此，找到更有效的疗法非常重要。目前，糖尿病足创面的常规治疗已渐渐被再生医学疗法如干细胞、富血小板血浆、外泌体和功能性RNAs等取代。本文根据最新研究进展对糖尿病足难愈创面的再生医学修复方式予以综述。

[关键词]糖尿病足溃疡；干细胞；富血小板血浆；外泌体；核糖核酸

[中图分类号]R259.871 [文献标志码]A [文章编号]1008-6455（2024）10-0178-04

Research Progress of Regenerative Medicine in Repairing Diabetic Foot Ulcers

PENG Yan1， DAI Wenting1， NIE Junyi1， XIE Wenqin1， CAO Shuo1， HOU Xiuying2，

LI Qinyu2， YUAN Peiwen1

（ 1.The First Clinical Medical College of Shanxi Medical University， Taiyuan 030001， Shanxi， China; 2.Department of Plastic Surgery， the First Hospital of Shanxi Medical University， Taiyuan 030001， Shanxi， China ）

Abstract： Diabetic foot ulcers （DFUs） are serious complications of advanced diabetes and one of the main causes of disability and death in diabetic patients. The incidence of DFUs is increasing year by year in China and has become a major public health problem that increases social burden. DFUs is caused by multiple internal and external factors， including changes in skin microenvironment， infection and trauma caused by glucose metabolism disorders， which are often difficult to cure and consume high medical resources. So finding more effective treatments is very important. At present， the conventional treatment of diabetic foot wounds has been gradually replaced by regenerative medicine therapy such as stem cells， platelet-rich plasma， exosomes and functional RNAs. Based on the latest research progress， this paper reviews the regenerative medical repair methods of refractory diabetic foot wounds.

Key words： diabetic foot ulcers; stem cells; platelet-rich plasma; exosomers; ribonucleic acid

糖尿病足是糖尿病患者踝关节以远的皮肤及其深层组织破坏，DFUs患者常因局部微小损伤未予关注，病情进展快速，往往得不到有效处理，大部分患者预后差，最终不利的结局是截肢，甚至死亡。据统计，DFUs患者发病率和死亡率均逐年增高[1]。传统的治疗方法效果不佳，因此糖尿病足创面愈合成为临床上亟待解决的难题。近年来，干细胞及外泌体等新兴技术应用在心脏疾病、骨骼疾病、严重神经损伤、烧烫伤创面及下肢缺血性疾病等的成功案例为DFUs创面修复提供了新的治疗方向[2-8]。众所周知，miRNAs被认为是糖尿病溃疡创面愈合的治疗靶点，陆续还会有更多有意义的靶点被人们发现。随着再生医学的不断发展和突破，以及糖尿病足发病机制研究的深入，再生医学疗法包括干细胞及其衍生物等具有治疗糖尿病溃疡创面的潜力，其在DFUs中的治疗前景也日益受到研究者的关注。本文就近年来DFUs的形成机制和临床常用再生医学疗法在DFU治疗中的作用机制进行综述。

1 DFUs的发生机制

目前，认为DFUs的形成与发展是由多重因素共同导致的，在高糖环境及复杂的糖代谢紊乱基础上，主要致病因素是不同程度的多神经病变、血管病变，以及慢性炎症调节失控[9]，环状RNA和信使RNA表达谱改变[10]，细胞因子合成变化[11]，细胞外基质重塑障碍。诱因包括高足底压力[12]、外源性创伤、足部感染等，但确切的机制尚未完全阐明。临床上正因为以上种种因素的存在，使创面保持慢性炎症和细胞外基质降解状态，妨碍糖尿病溃疡的愈合。

1.1 微环境改变：陆树良等[13]提出糖尿病患者长期的高血糖状态引起机体的“微环境污染”，晚期糖基化终末产物在体内多种细胞和组织器官中蓄积，可经多途径、多部位诱导氧化应激的发生，并介导炎性反应、自噬及细胞凋亡，也是参与糖尿病及其并发症发生、发展的主要机制，如抑制神经传导、损伤神经细胞和血管内皮细胞，破坏血管壁胶原蛋白和弹力蛋白结构，损伤微血管和神经，还能抑制纤维细胞胶原合成，导致创面愈合困难等[14-15]。

1.2 隐性损伤及外源易感性：糖尿病足常见于老年患者，皮肤特征表现为表皮及真皮厚度明显变薄。因此更易受到外源性创伤的侵害。研究认为，在长期高糖微环境下，糖尿病皮肤在未受到创伤前已然发生了潜在损伤，毒性的损害作用不断蓄积，直到糖尿病皮肤受到创伤后仍影响创面愈合的各个环节。基质金属蛋白酶（Matrixmetalloproteinases，MMPs）参与创面愈合的各个阶段，高糖环境下，MMPs与MMPs抑制剂比值失衡，导致胶原大量水解，延迟DFUs创面愈合[16]。

1.3 表观遗传改变：表观遗传学是研究基因表达或表型的可遗传变化，这些变化与DNA甲基化、组蛋白修饰和microRNAs的变化有关。有研究表明高血糖会导致伤口愈合过程中miRNA特征的改变，并发现它们在糖尿病伤口炎症失调中发挥作用[17]。长期高糖环境可以通过组蛋白修饰或microRNA表达改变“启动”促炎型巨噬细胞表型[18]。研究揭示了特异性蛋白-1介导的MMP-9表达在糖尿病创面愈合中的调控机制，并强调了miRNA-129和-335在糖尿病创面延迟愈合中的潜在治疗作用[19]。功能性miRNAs的异常表达将导致角质形成细胞、免疫细胞以及血管生成等相关细胞的招募和生理功能显著受损，造成皮肤组织再生功能障碍[20]。

2 基于糖尿病足创面形成机制的再生医学治疗新进展

现在临床上认为在彻底清创控制感染、足底减压的基础上配合自体或异体干细胞移植治疗、不同干细胞来源外泌体、富血小板血浆（Platelet-richplasma，PRP）、功能性RNA调控等，可促进创面愈合或为Wagner3级以上DFUs后期治疗中植皮、皮瓣移植或人工真皮等外科治疗提供术前的创面准备工作，缩短住院时间，降低经济损失。DFUs患者临床预后的改善将取决于扭转病理愈合过程的创新策略。最近，新型干细胞疗法和再生医学非细胞疗法在临床前治疗DFUs方面显示出最有希望的结果。

2.1 干细胞对糖尿病足创面的修复作用及机制：干细胞可以动员到缺血和损伤的组织中，促进创面愈合，其可能机制包括分化为多种创面修复细胞，并促进皮肤网状崤样结构形成；合成和旁分泌大量细胞因子参与细胞募集，增强内源性干细胞迁移到伤口局部，参与血管生成、神经再生和细胞外基质重塑；以及调控免疫功能等[21]以加速伤口修复。临床大量研究显示，骨髓、脂肪、脐带血、外周血等多种组织来源的干细胞均能促进糖尿病足创面修复，帮助侧支循环建立，改善糖尿病外周血管病变及神经病变[22-23]。张宏亮等[24]对DFU患者采用自体脂肪干细胞局部注射的临床研究显示，自体脂肪干细胞治疗组患者治疗2～3个疗程后，发现创面从坏死组织及脓苔清除率及组织色泽方面看有明显愈合的趋势，得出结论脂肪干细胞通过释放多种细胞因子促进血管生成，加速糖尿病足皮肤创面愈合，从而改善患肢的血供达到较好的治疗效果[25]。漆国栋等[26]对582例糖尿病足患者的Meta分析显示，干细胞移植组可确切提高溃疡痊愈率、踝肱指数与患肢皮温，并可降低截肢率，数据支持干细胞移植是治疗糖尿病足安全、有效的方式这一结论。夏稳伸等[27]选取546例糖尿病下肢血管病变患者的数据分析显示，干细胞移植能降低截肢率，促进侧支血管新生，增加踝肱指数及无痛行走时间，还可降低静息痛评分和肢体冷感评分，较常规治疗效果好。Cao Y等[28]临床试验证明，骨髓间充质干细胞的自体移植可以显著改善临床参数，包括伤口面积的减小和无痛步行距离的增加。

上述研究均证实干细胞能够促进DFUs创面修复，支持干细胞治疗糖尿病足病变是一种安全、有效的方法。尽管如此，目前仍需要更多的样本量对不同组织来源的干细胞治疗DFUs的疗效及方式进行评价。由于干细胞体积过大，不易透过血脑屏障及胎盘屏障，在干细胞广泛应用于临床之前，还需要一种传递载体以最佳方式协助干细胞到达指定位置发挥作用。

2.2 PRP对糖尿病足创面的修复作用及机制：PRP能够参与创面修复，主要是将高浓度的血小板激活，并在激活后释放出多种促修复相关生长因子，这些高浓度生长因子协同作用参与伤口愈合和修复级联的炎症、增殖、重塑三个阶段[29]，从而促进了机体组织的修复及启动免疫防御系统［30］。

体外实验中，已证明PRP对耐甲氧西林金黄色葡萄球菌和其他三种多药耐药细菌的抗菌效果，PRP和其他血小板衍生制品将是治疗糖尿病足部感染的新兴选择[31]。陈莉等[32]研究表明，PRP联合负压引流治疗糖尿病足感染可有效提升治疗效果。秦新愿等[33]通过对90例DFU患者采用PRP局部注射、PRP凝胶覆盖等治疗发现，PRP能有效促进糖尿病足溃疡创面修复，提出局部注射能使PRP中有效成分作用直达创面基底及创面交界区，比局部覆盖能更充分地发挥抗炎作用，加速创面愈合。可见，PRP主要通过抗炎、抗菌、促进细胞修复、促进细胞外基质产生、修复周围神经、重建微循环等作用促进DFUs创面修复[34-35]。但至今人们对PRP释放的细胞因子种类及其有效浓度尚无一致定论，如何延长PRP的作用时间也需要进一步研究。

2.3 干细胞来源外泌体对糖尿病足创面的修复作用及机制：干细胞外泌体是由干细胞旁分泌的带有部分干细胞表面标记物和趋化因子的微小囊泡，内部包裹有干细胞生长和增殖过程中产生的多种核酸片段、肽链、细胞因子和酶等生物活性物质。因此，外泌体不仅继承了干细胞的多种优点，并可在此基础上通过基因修饰的方式扩大治疗效果，还可有效避免干细胞治疗的诸多缺陷，如：低剂量，低效力，细胞分化不良，携带突变或损坏的DNA，细胞体积过大作用范围受限，细胞的免疫原性及其引起的免疫反应损害等。故临床应用上外泌体可发挥出绝对优于干细胞单一给药的治疗效果[36-37]。

干细胞外泌体主要通过调节炎症、促进血管新生、再上皮化和细胞外基质重塑等方面促进糖尿病伤口愈合。Zhang W等[38]发现脂肪干细胞外泌体通过磷脂酰肌醇3-激酶B信号通路促进成纤维细胞增殖和迁移，改善胶原沉积，促进创面愈合。Li X等[39]对DFU患者的临床研究证实了脂肪组织来源的外泌体及当高表达抗氧化受体Nrf2时促进创面愈合。Hu Y等[40]研究表明，人脐带血间充质干细胞外泌体通过miRNA-21-3p介导抑制磷酸酶张力蛋白同源物和侧支发芽因外泌体子同源物１，诱导成纤维细胞迁移和血管生成，促进创面愈合。Yang J等［41］研究发现，与人脐带间充质干细胞外泌体、Pluronic F-127水凝胶的单独对照治疗相比，两者的联合治疗显著加快伤口闭合速度，增加CD31和Ki67的表达，增强肉芽组织的再生并上调血管内皮生长因子和转化生长因子β1的表达。Shi Q等［42］发现，牙龈间充质干细胞外泌体和水凝胶的结合可有效刺激糖尿病大鼠皮肤创面周围的胶原蛋白再生、沉积和重塑以及增强血管生成等进而促进创面愈合。

由于外泌体的分子多样性，可向受体细胞提供多种不同的调节方式，因此不同干细胞来源的外泌体在细胞间交流中起到不同的作用，作用于创面的机制也大不相同[43]。临床认为，外泌体用于糖尿病足预防和治疗更为简便、高效、安全，给药也有更多的调控方式。但存在的问题也需关注，如干细胞源外泌体分离纯度低、分离成本高、生产效率低、到达目的区域的途径以及损耗率、扩散效率、相关给药剂量不易质控等，临床应用或者新药研发尚需要更大的样本量和更全面的临床研究来确定，值得进一步探索。

2.4 调节核糖核酸表达对糖尿病足创面修复的作用及机制：MicroRNAs（miRNAs）是糖尿病创面愈合中正在研究的多种生物活性分子之一。近年来，人们渐渐认识到miRNAs既可作为预测糖尿病溃疡的生物标志物，还能为糖尿病溃疡提供新的治疗策略。miRNAs可在创面愈合的炎症反应、血管生成、细胞外基质重塑等各个环节中发挥调控作用。主要机制如下。

2.4.1 调节血管生成：临床研究发现，在DFUs的患者中miR-23a和miR-23b的组织特异性表达较低，而miR-23c的表达较高。经分析显示，SDF-1α与miR-23c呈显著负相关。miR-23c可能通过靶向血管生成因子SDF-1α作为一种新的抑制血管生成的负性调控因子[44]。研究发现，miR-152-3p诱导的磷酸酶和紧张素同源物（PTEN）下调可能是DFUs中伤口愈合延迟的原因，体内和体外实验结果表明，抑制miR-152-3p可恢复人脐静脉内皮细胞（HUVECs）的功能，有效加速伤口修复[45]。

2.4.2 调节炎症过程：miRNA-497具有下调促炎细胞因子的活性，体内外实验证明具有强大抗炎功能的miRNA-497是糖尿病创面愈合的潜在治疗剂[17]。糖尿病创面中miRNA-132的表达显著降低，体外实验将脂质体配方的miRNA-132模拟物与pluronic F-127凝胶混合在人离体皮肤伤口上，促进了再上皮化[46]。

2.4.3 促进再上皮化和重塑：糖尿病患者体内miRNA-155显著上调，在体内外实验证实局部抑制miRNA-155会增加成纤维细胞生长因子7在糖尿病创面中的表达，进而增加再上皮化，从而加速创面愈合[47]。糖尿病患者的miRNA-21-3p水平显著降低，并且在动物实验中证实上调miR-21-3p水平，MiR-21-3p靶向调控SPRY1的下调增强了成纤维细胞的功能，实现了快速的伤口愈合过程[48]。

最新研究发现，从糖尿病患者血液提取的外泌体中miR-15a-3p表达明显上调，此类型的外泌体在体内外均能抑制糖尿病创面的愈合，然而当miR-15a-3p在糖尿病外泌体中被敲除时，其负面影响在体内外均被部分逆转。但动物实验中，使用敲除miR-15a-3p的糖尿病血清外泌体，可通过激活NADPH氧化酶5加速糖尿病创面愈合，为DFUs治疗提供了新的治疗靶点[49]。

核糖核酸种类繁多，分子功能多种多样，包括促炎症和抑制炎症，促上皮化和抑制上皮化，促血管生成和抑制血管生成等。它们是在糖尿病及其并发症的许多方面起作用的调节分子。临床发现，在糖尿病患者的血液或组织中出现了一些miRNAs的失调。但无论是在体内还是在体外，通过基因修饰或选择性敲除特定miRNAs，已被证明是成功的。如何确定作用靶点并有效控制其表达，使其促进创面愈合是关键点。最重要的是，我们仍然缺乏关于miRNAs如何工作的完整信息，重要路径仍不明确。因此，以miRNAs为代表的非编码RNA作为靶向治疗糖尿病足溃疡的方式还需要更深入更长期的研究来加以明确。

3 小结

随着糖尿病患者数量的增加，糖尿病足溃疡代表了一个主要和日益上升的健康问题。不仅给患者带来了大量的生理和心理痛苦，而且给整个经济和社会带来了巨大的负担。尽管在DFU的分子机制和治疗方面取得了显著的进展，但临床实践仍令人不太满意。自体干细胞具有免疫原性低、伦理问题较少、细胞来源丰富等优势，缺点是细胞体外培养周期较长。PRP不足之处在于使用周期较短，生长因子释放时间及含量固定。miRNAs治疗的最大挑战之一是寻找疾病最佳的micro RNA靶标。

当前的研究证据表明，外泌体和miRNAs作为再生医学非细胞疗法的亮点，可能是治疗DFUs最为行之有效的方法之一，目前其他领域均广泛开展相关研究。另外，对老龄糖尿病患者来说，寻找合适干细胞来源的外泌体存在一定困难，目前的制备方式缺乏相关定量的标准和公认的评价方法，且至今外泌体实验主要集中在临床前期部分，将临床前研究转化为临床治疗还需要进一步的研究。因此，将干细胞源外泌体真正用于治疗糖尿病创面还有很长的路需要探索。庆幸的是，多项研究和动物及临床实验证明干细胞、PRP、外泌体及miRNAs疗效确切，值得我们进一步深入探讨和推广。

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[收稿日期]2022-12-03

本文引用格式：彭艳，戴雯婷，聂君毅，等.再生医学对糖尿病足创面修复作用的研究进展[J].中国美容医学，2024，33（10）：178-182.