基于“窠囊”与“NF-κB信号通路”论治肺癌

李丹 陈小芳 李晓华 邓兴华 朱健环 杨自成 蔡政

*基金项目：云南省科技厅-云南中医药大学联合专项〔2019FF002（-048）〕；云南省教育厅科学研究项目（2022Y338）

第一作者简介：李丹（1989-），女，硕士研究生，研究方向：肿瘤疾病的中西医防治研究。

△通信作者：蔡政，E-mail：caizheng999@163.com

摘要：肺癌属中医“肺积”的病理范畴，历代医家认为其病机是由“虚、痰、瘀、毒”所致，窠囊的主要物质基础是痰和瘀，本质是气血津液的失和，窠囊肺与肺积在形成方面具有相似性。通过研究发现“痰夹瘀”的窠囊之态等同于现代医学所说的肿瘤微环境，窠囊导致局部长期持续的炎症反应，损伤血管内皮，促进微血管新生，诱导基因突变，形成窠囊肺。而NF-κB作为一种典型的促癌、促炎的重要信号通路，进而认为窠囊的形成与激活NF-κB信号通路有关，因此强调扶正、破瘀、消痰、解毒以透窠囊作为肺癌的基本治法。

关键词：窠囊；NF-κB信号通路；痰；瘀；肺癌

中图分类号：R734.2    文献标志码：A    文章编号：1007-2349（2024）06-0014-06

Discussion on the Treatment of Lung Cancer Based on Cyst and NF-κB Signaling Pathway

LI Dan1， CHEN Xiao-fang1， LI Xiao-hua1， DENG Xing-hua1， ZHU Jian-huan1， YANG Zi-cheng1， CAI Zheng2

（1. Yunnan University of Traditional Chinese Medicine， Kunming 650500， China; 2. The First Affiliated Hospital of Yunnan Universityof Traditional Chinese Medicine/Yunnan Hospital of Traditional Chinese Medicine， Kunming 650021， China）

【Abstract】Lung cancer belongs to the pathological category of "lung accumulation" in traditional Chinese medicine. Doctors of all dynasties think that its pathogenesis is caused by deficiency， phlegm， stasis and poison". The main material basis of the cyst is phlegm and stasis， and the essence is the disharmony of qi， blood and body fluid. By means of research， it is found that the state of "phlegm with blood stasis" is equivalent to the tumor microenvironment in modern medicine， which leads to long-term local inflammation， damages vascular endothelium， promotes microangiogenesis， induces gene mutation and forms cystic lung. NF-κB is a typical pro-cancer and pro-inflammatory signaling pathway， and it is believed that the formation of the cyst is related to the activation of the NF-κB signaling pathway， so it is emphasized that the basic treatment of lung cancer is to strengthen the right， break blood stasis， eliminate phlegm， detoxify and clear cyst.

【Key words】Cyst; NF-κB Signaling Pathway; Phlegm; Stasis; Lung Cancer

肺癌位居我国发病率和死亡率的首位，严重威胁着人们的生命安全，吸烟、电离辐射以及肺癌家族史等都会增加患病风险［1］。根据病理组织分型，将肺癌分为小细胞肺癌和非小细胞肺癌［2］，早期非小细胞肺癌主要以手术治疗为主，中晚期非小细胞肺癌和小细胞肺癌主要以放化疗为主要治法［3］。由于缺乏特异性的临床症状特征，一旦发现已进入中晚期，且治疗效果有限。核转录因子-kB（nuclear factor-kappa B，NF-κB）是调节细胞基因转录的关键因子，参与多种基因的转录调控，在肿瘤的发生发展中起重要作用［4］。近年来，研究发现NF-κB的持续激活可作为肺癌、卵巢癌、结肠癌等多种实体肿瘤的标志［5-6］。肺癌的形成与窠囊理论具有共通之处，痰瘀是其重要治病因素。该信号通路与窠囊之间存在一定的联系，因此基于窠囊理论强调通透窠囊作为肺癌的治法。

1  窠囊的物质基础—痰和瘀

“窠囊”一词首载于许叔微所著《普济本事方》中“湿痰、痰饮成癖囊”，朱丹溪在此基础上完善窠囊理论，首提“自气成积，自积成痰。痰挟瘀血，遂成窠囊”，暗示窠囊形成过程是由“气滞”、“痰凝”、“血瘀”所致。《局方发挥》曰“夫气之病初也，其段甚微，或因些少饮食不谨，或外冒风雨，或内感七情……或炎上以致津液不行，清浊相干……遂成窠囊”。指出窠囊的形成与外感、内伤饮食、情志等关系密切，气机失调导致局部气血津液聚集，若病变日久，瘀血内生，形成痰瘀胶结［7］。喻嘉言指出“至于窠囊之痰……生长则易，剥落则难”、“肺中之窠囊，实其新造之区”，描述窠囊最易发生于肺，具有迁延难治的特点。《医碥》中言“痰本为津液，但积久聚多遍及全身，壅塞经络而造成麻木，甚则结成牢固的窠囊，表现各异”［8］。说明窠囊病在临床上表现各异，轻者阻碍局部气血津液运行，重则形成局部肿块。由此可见，窠囊形成的核心物质基础是痰和瘀，本质是津、气、血失和，具有治疗复杂性，病程迁延性以及预后不佳等特点。

2  “窠囊肺”与“肺积”相契合

窠囊形态学特征“如蜂之穴于房中，如莲子之嵌于蓬内”，与人体中肺的结构特征最为相似，因此窠囊最易形成于肺［9］。一方面肺为娇脏，与天气相通，最易感受外界邪气；另一方面肺主一身之气，且主治节，具有调节全身气血津液的作用，又通过宣发肃降功能促进机体津液代谢。如若肺气亏虚，无力推动津血运行，导致津停血滞，痰瘀互结，日久化毒，积于肺络，形成窠囊肺。肺癌属于中医学“肺积”的病理范畴，历代医家认为肺积的产生主要是由于正气亏虚，痰瘀阻络，积聚成核所致［10-11］。在这一点上“肺积”与“窠囊肺”的形成具有一致性。“肺胀而咳，或左或右，不得眠，此痰夹瘀血，碍气成病”、“血肉之味，酝酿为痰为火，变动为咳为喘”，详细描述了“窠囊肺”以咳嗽、咳血、呼吸困难等为症状，其症状与“肺积”是相吻合的。窠囊肺的主要致病因素为痰、瘀，痰随气升，随经络肆意游走，表现各异，缠绵难愈。而恶性肿瘤具有症状变化多端，病程迁延难愈、易转移和复发的特点，因此在治病特点上高度契合。无论是从发病原因、临床症状以及治病特点上看，窠囊肺与肺积具有相似性。

3  窠囊的现代医学的认识

痰与瘀是窠囊形成的重要物质基础，也是其致病的重要病理产物。中医的“痰”、“瘀”可以对应为现代医学的血脂、血栓等人体的异常代谢产物［12］。痰浊、血瘀日久化毒，积于血脉，逐渐形成有形之积，而“毒”可对应人体异常代谢产物不断刺激局部产生炎症损伤、氧化应激反应［13］。《灵枢·百病始生》“凝血蕴里而不散，津液涩渗，着而不去，而积皆成矣”，痰浊、血瘀顺势而生，阻碍气血经络运行，久病入络，痰瘀胶结成毒，损伤局部血脉。这一发病机理等同于现代医学的血管内皮损伤，血管内皮细胞在缺氧、炎症损伤或其他应激反应状态下，会被迅速激活，产生新的血管。长期局部缺氧、炎症损伤是肿瘤形成的重要原因，而持续的血管新生能满足肿瘤细胞的营养需求。现代医学认为，癌细胞持续增殖与实体肿瘤的不断增大，与细胞外新生微血管关系密切，多种酶及生长因子参与癌细胞的分化、发展，肿瘤微环境是癌细胞转移和扩散的关键［14］。“痰”、“瘀”参与肿瘤血管生成、上皮间质化等多个环节，从而促进肿瘤转移和侵袭［15］。窠囊肿瘤是动态变化的，《医碥》中言“有形之积，阻碍正气，故痛也，而亦有不痛者，日久则正气另辟行径，不复与邪相争，或邪另结窠囊，不碍气血隧道之故，此为难治”。痰瘀形成初期可视为现代医学中所说的癌前病变，一旦邪甚正衰而不能控制癌毒时，就进入了肿瘤的发展阶段。痰瘀胶固形而成窠囊肿瘤时，此时通过影像学或肿瘤标志物可发现异常。如若窠囊内环境持续存在，邪气持续亢盛，癌毒恣意横行，循经络遍布全身，就出现侵袭转移，因此痰瘀胶结是肿瘤发生发展的重要环节［16-19］。“痰夹瘀”的窠囊之态相当于肿瘤微环境，在肿瘤的形成、侵袭、转移等方面发挥着多重作用。

相关研究证实［20］，恶性肿瘤患者血液呈高凝状态，直接影响肿瘤的生长、转移、侵袭。王翰华等［21］将肿瘤细胞和其刺激细胞间质而产生多种水解酶等视为痰浊，且认为痰浊是肿瘤发生、转移的重要病理基础和物质条件。肿瘤细胞内环境、细胞外间质、细胞间质等成分改变与中医痰证的相关性也得到了证实［22-23］。朱庆圆［24］发现肺癌患者的血小板数目及纤维蛋白原水平较普通人群显著增高。苗淑涵［25］证实了肿瘤细胞产生促凝物质或分泌因子会导致血液变得更加黏稠，因此肿瘤患者血液比一般人相比处于黏稠的高凝状态。因此说明了大多数肿瘤患者都处于“痰夹瘀”的状态。

4  窠囊形成可能NF-κB信号通路有关

窠囊的物质基础是痰瘀，一方面痰瘀等病理性产物会诱发局部产生持续炎症反应，而慢性炎症会诱导基因突变，进而形成肿瘤；另一方面肿瘤的发生发展离不开痰和瘀。而NF-κB信号通路是促炎、促癌的重要通路之一，以炎症和肿瘤为关联点，发现NF-κB信号通路与窠囊之间存在一定联系。

4.1  NF-κB是促炎的重要通路  NF-κB作为一种典型的促炎信号通路，在炎症中发挥着多重的作用。陶红卫等［26］认识到舒利迭联合清肺活血中药治疗AECOPD（痰瘀阻肺证）能有效缓解症状，减轻炎症反应，调节 NF-κB水平。大量研究也证实长期慢性炎症促进肿瘤的形成，NF-κB信号通路作为一种典型的促炎信号通路，能激活TNF-α、白介素（IL）-1的表达，释放促炎因子释放，重塑局部微循环结构，促进基因突变，从而导致肿瘤的形成［27-28］。杨航［29］观察到炎症性肠病进展到大肠癌时，IL-6、NF-κB水平不断升高，确认炎症和大肠癌之间呈正相关。张海云等［30］认为感染HP患者可能诱导CyclinD1、NF-κB、Beclin1异常表达，促进胃癌形成，且对胃癌的预防和治疗具有重要意义。

4.2  NF-κB是促癌的重要通路  Hanahan和Weinberg等［31-32］提出，肿瘤细胞具有生长自给自足、无限增值性、组织侵袭性和转移性等6个生理学改变，而介导上述作用的基因转录多由NF-κB信号通路调控。大量临床研究和实验表明，活化的NF-κB信号通路是促进肿瘤细胞的侵袭和转移重要通路。RCC-MSC细胞通过激活NF-κB信号通路诱导巨噬细胞向M2型极化，促进肾癌的侵袭与转移［33］。DDR1通过上调NF-κB通路促进胃癌迁移侵袭［34］。陈秋生［35］发现NSCLC中NF-κB、VEGF、ICAM-1表达增加，加大了肺癌侵袭和转移的风险。

窠囊既可使局部发生持续性炎症反应又是肿瘤发生发展的物质基础，而NF-κB信号通路作为典型促癌、促炎的重要通路之一。因此笔者认为窠囊肿瘤可能是通过激活NF-κB信号通路所形成，通过改变“痰夹瘀”的窠囊之态来阻断NF-κB信号通路，可达到“未病先防、既病防变”的目的。但目前暂时还未有确切的实验研究能证明两者之间的关系，可望今后得到佐证。

5  通透窠囊是治疗肺癌的关键

窠囊物质基础是痰和瘀，本质是气血津液的失和，而“痰夹瘀”的窠囊之态等同于肿瘤微环境，痰瘀胶结，日久而毒化，积于肺络，形成有形之积。因此肺积形成的关键性因素是痰瘀，正气亏虚是其始动因素，痰瘀毒聚是其最终的结果，治疗上宜扶正、破瘀、消痰、解毒以透窠囊。

5.1  扶正透窠囊  中医认为肿瘤的发生是因虚而发病，因虚致实，正虚是肿瘤发生的核心病机。“邪之所凑，其气必虚”，“正气存内，邪不可干”，致癌因素只有在人体正气亏虚是才能导致机体发病［36］。《外证医碥》又提出：“正气虚则成岩”，因此认为正虚是肺癌发生发展的根本原因［37］。胡国俊［38］强调肺癌以扶正为本，功邪为标，治疗上宜培元固本，扶正祛邪。在治疗肺癌荷瘤小鼠的过程中，戴勇等［39］用补肾培元方联合化疗，发现其能降低血清中IL-6、IL-8、TNF-α含量，从而达到抑制肿瘤目的。范文强等［40］通过扶正抗癌方联合常规化疗在治疗NSCLC术后患者，能有效的降低中医证候积分、炎性因子水平和肿瘤标志物水平。因此通过补益正气，使得局部气血津液调和，气行则血行，气行则津行，改变局部“痰夹瘀”的窠囊之态，减少局部炎症刺激和氧化应激反应，使有形之积变成无形之物，从而恢复局部细胞正常的生理功能。

5.2  破瘀透窠囊  《证治汇补》中论到“窠囊者，宜逐瘀行气”，因此破瘀通络可作为肺癌治疗的重要方法。苏标堃等［41］认为“瘀”是贯穿肺癌发生发展的始终。张红教授［42］表示肺癌的关键病机在于“瘀”，喜用“通窍活血汤”“膈下逐瘀汤”“身痛逐瘀汤”等方剂加减配合放化疗，临床疗效显著。张喜峰等［43］重用血府逐瘀汤联合EP化疗治疗瘀阻肺络证小细胞肺癌患者，发现在提高肺功能水平和中医证候上疗效显著。莪术醇能影响NF-κB信号通路，抑制VEGR表达，抗肿瘤血管生成［44］。通过活血化瘀可以加速肺部微小血管的血液流变速度及降低血液黏稠度，减少肿瘤细胞的黏附和聚集，从而达到抗肿瘤的目的。

5.3  消痰透窠囊  “肺为贮痰之器”，窠囊最易形成于肺，痰邪易积聚于肺而难以排出。相关研究表明痰证是肺癌最常见的中医证型，因此消痰作为治疗肺癌的方法之一。林丽珠［45］认为痰浊是肺癌发生的关键性因素，无论是痰致病还是因病生痰，肺癌的治疗离不开治痰。孙宏新［46］率先证实痰证理论与黏附分子相关假说，并创立了化痰消瘤方，证明其临床疗效确切。陈鉴聪［47］研究法发现健脾化痰方，能降低核转录因子信号分子Ikα、β激酶以及NF-κB的mRNA表达，降低白介素（IL）-1β、基质金属蛋白酶（MMP）-9、细胞黏附分子-（ICAM-1）的mRNA表达，从而抑制肺癌的生长、侵袭和迁移。相关研究发现［48-49］，二陈汤联合铂类化疗，不仅缓解症状，提高生活质量，改善免疫功能，而且降低IL-17、IL-10的水平，调节淋巴细胞免疫功能，降低肿瘤标志物水平。化痰消瘤方联合TP化疗，取得显著的临床疗效［50］。

5.4  解毒透窠囊  热毒壅滞是肿瘤发生发展的重要原因之一，因此清热解毒法是中医治疗肿瘤的一种重要方法。胡熙文［51］研究发现，癌毒内生导致肺癌患者糖脂代谢异常，因此攻毒治法是肺癌的重要治法且具有对肺癌有较好的抑制作用。上官文姬［52］基于肺癌以“正虚伏毒”为核心，从“伏毒”的角度构建模型，发现重楼皂苷Ⅶ可激活p53/p21信号通路，诱导细胞DNA损伤、抑制细胞增殖、阻滞细胞周期，从而抑制小鼠肺转移瘤形成。邓帅［53］研究发现黄芩苷联合顺铂作用于A549/CDDP细胞株的效果好于单用顺铂组，可以明显降低AKT/NF-κB的信号表达，促进肿瘤细胞死亡。CHEN等［54］研究证实苦参碱可以降低Bcl-2以及白介素-6的表达，有效抑制癌细胞增殖。综上所述，清热解毒法治疗肺癌效果显著，值得运用和推广。

6  小结

肺癌发病率和死亡率位居我国首位，西医治疗方法已经不能完全适用于现代的治疗模式，而长期的窠囊之态是肿瘤发生发展的重要因素，窠囊肺与肺积在形成上相契合，通透窠囊为其治疗的基本原则，治疗上宜强调扶正、化痰、破瘀、解毒以透窠囊，以期为临床治疗提供新的治疗思路。通过查阅相关文献发现NF-κB信号通路在促炎、促癌方面与窠囊肿瘤形成关系密切，通透窠囊治疗肺癌可能是通过抑制NF-κB信号通路表达来实现的，但目前没有相关临床和实验研究证明两者之间联系，可望今后加以证实。

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（收稿日期：2023-11-19）