红细胞分布宽度水平与阻塞性睡眠呼吸暂停患者发生高血压的关系研究

常远 刘双 高莹卉 张伟 韩芳

【摘要】 背景 高血压和阻塞性睡眠呼吸暂停（OSA）常同时发生，此类患者血压管理难度大。如有可靠、客观的指标为OSA患者是否合并高血压及血压控制状态进行预测，将有助于及时识别此类患者并加强管理。目的 探索红细胞分布宽度（RDW）水平与OSA患者发生高血压及血压控制状态的相关性。方法 回顾性纳入2019年1月—2022年9月就诊于北京大学国际医院睡眠中心经多导睡眠监测确诊为OSA的患者510例，取2019—2021年入组的患者作为试验队列（n=370），2022年1—9月入组的患者作为验证队列（n=140）。试验队列患者按照是否符合高血压定义分为高血压组211例和非高血压组159例。高血压组根据血压控制水平分为血压控制亚组107例，血压未控制亚组104例。分析高血压组和非高血压组、血压控制亚组和血压未控制亚组患者的临床特征及实验室检查结果，采用单因素及多因素Logistic回归分析探究OSA患者发生高血压以及OSA合并高血压患者血压控制不佳的影响因素。绘制受试者工作特征（ROC）曲线计算RDW预测OSA患者发生高血压的灵敏度、特异度，并在验证队列中进行验证。结果 多因素Logistic回归分析结果显示，BMI升高（OR=1.087，95%CI=1.007～1.174，P=0.032）、合并糖尿病（OR=3.310，95%CI=1.484～7.380，P=0.003）及RDW降低（OR=0.598，95%CI=0.507～0.704，P<0.001）是OSA患者发生高血压的独立影响因素；血红蛋白升高（OR=1.027，95%CI=1.005～1.050，P=0.016）及RDW降低（OR=0.804，95%CI=0.669～0.965，P=0.019）是OSA合并高血压患者血压控制不佳的独立影响因素。试验队列ROC曲线分析RDW预测OSA患者发生高血压的结果显示，ROC曲线下面积为0.779（95%CI=0.732～0.826，P<0.001），最佳临界值为39.9 fL。结合临床易用性，以RDW≤40 fL作为界值，预测OSA患者发生高血压的灵敏度为70.14%，特异度为81.76%。验证队列以RDW≤40 fL作为界值，RDW降低预测OSA患者发生高血压的灵敏度为63.64%、特异度为80.95%，ROC曲线下面积为0.757（95%CI=0.678～0.835，P<0.001）。结论 RDW降低与OSA患者发生高血压及血压控制不佳相关，RDW降低的OSA患者发生高血压的风险较高。

【关键词】 睡眠呼吸暂停，阻塞性；高血压；红细胞分布宽度；预测；相关性

【中图分类号】 R 749.79 R 544.1 【文献标识码】 A DOI：10.12114/j.issn.1007-9572.2023.0828

The Correlation between Red Blood Cell Distribution Width Level and Hypertension in Patients with Obstructive Sleep Apnea

CHANG Yuan1，LIU Shuang1，GAO Yinghui2，ZHANG Wei2，HAN Fang3*

1.Department of Pulmonary and Critical Care Medicine，Peking University International Hospital，Beijing 102206，China

2.Sleep Center，Peking University International Hospital，Beijing 102206，China

3.Department of Sleep Medicine，Peking University People's Hospital，Beijing 100044，China

*Corresponding author：HAN Fang，Professor；E-mail：hanfang1@hotmail.com

【Abstract】 Background Hypertension and obstructive sleep apnea（OSA）often coexist，posing challenges in the management of blood pressure in these patients. A reliable and objective predictor is needed to anticipate the occurrence of hypertension and assess the status of blood pressure control in OSA patients，which would facilitate their blood pressure management. Objective To explore the correlation between red blood cell distribution width（RDW） and hypertension in patients with OSA. Methods A retrospective study was conducted at the Sleep Center of Peking University International Hospital，involving 510 patients who were diagnosed with OSA using polysomnography between January 2019 and September 2022. The derivation cohort comprised of 370 enrolled patients between January 2019 and December 2021，while the validation cohort included the remaining 140 patients enrolled between January and September 2022. Within the derivation cohort，patients were categorized into two groups based on their adherence to the definition of hypertension：hypertension group（n=211）and non-hypertension group（n=159）. Subsequently，the hypertension group was further divided into two subgroups：blood pressure control subgroup（n=107）and blood pressure uncontrolled subgroup（n=104）. The clinical characteristics and laboratory examination results of patients in the hypertension group and non-hypertension group，as well as those in the blood pressure control subgroup and blood pressure uncontrolled subgroup，were analyzed. Univariate and multivariate Logistic regression analyses were employed to investigate the predictors of hypertension in OSA patients and the status of blood pressure control in OSA patients with combined hypertension. The receiver operating characteristic（ROC） curve was plotted to evaluate the sensitivity and specificity of RDW in predicting the occurrence of hypertension among OSA patients，with its validity confirmed in the validation cohort. Results The multivariate Logistic regression analysis revealed that an increased BMI（OR=1.087，95%CI=1.007-1.174，P=0.032），diabetes（OR=3.310，95%CI=1.484-7.380，P=0.003），and a decreased RDW（OR=0.598，95%CI=0.507-0.704，P<0.001）were independent predictors of hypertension in OSA patients. Furthermore，an increased hemoglobin level（OR=1.027，95%CI=1.005-1.050，P=0.016） and a decreased RDW（OR=0.804，95%CI=0.669-0.965，P=0.019） were identified as independent predictors of poor blood pressure control status in OSA patients with combined hypertension. The results of ROC curve analysis for RDW in predicting hypertension in OSA patients showed that the area under the ROC curve was 0.779（95%CI=0.732-0.826，P<0.001），with an optimal cut-off value identified at 39.9 fL. Considering the clinical usability，when using an RDW≤40 fL as the threshold value，the sensitivity and specificity for predicting hypertension in OSA patients were 70.14% and 81.76%，respectively. The validation cohort，utilizing an RDW cutoff value of ≤40 fL，demonstrated that RDW predicted the hypertension in OSA patients with a sensitivity of 63.64% and a specificity of 80.95%. The area under the ROC curve was 0.757（95%CI=0.678-0.835，P<0.001）. Conclusion The reduction of RDW is associated with the occurrence of hypertension and poor blood pressure control status in patients with OSA. OSA patients exhibiting decreased RDW level are at an elevated risk for hypertension.

【Key words】 Sleep apnea，obstructive；Hypertension；Red cell distribution width；Forecast；Correlation

阻塞性睡眠呼吸暂停（obstructive sleep apnea，OSA）是一种睡眠期间反复发作上气道阻塞的临床综合征。国外流行病学研究表明，OSA在成年人中的发病率超过4%［1］。上海市2000年初期的数据表明，OSA患病率估计为3.62%，随着超重和肥胖人群的不断增多，其患病率在全球范围逐年上升，已成为重要的公共卫生问题［2］。高血压和OSA常同时存在——50%的OSA患者同时存在高血压，30%的高血压患者合并OSA［3］。高血压合并OSA时降压药物常不能达到理想的疗效，此类患者血压管理难度更大［4］。临床上，对高血压的诊断和管理主要依赖血压计进行测量，但血压计测量数值受机器精度、患者测量方法等因素的影响，可能会出现血压测量数值不准确；加之患者依从性的差异，使得部分高血压未能及时诊断和有效控制。未有效控制的高血压会显著增加心、脑血管事件和肾脏疾病的风险［5-6］。如有可靠、客观的生物标志物为OSA患者是否合并高血压及血压控制状态进行预测，则有助于临床医生及时识别此类患者并加强管理，这将更为有效减少相关并发症的发生。

红细胞分布宽度（red blood cell distribution width，RDW）是临床常见、廉价、易获得的实验室检查参数，其本身是衡量循环中红细胞大小变异率的定量指标，反映红细胞体积的异质性（通常被称为红细胞大小不等）。RDW可由自动化血液分析仪测量并作为全血细胞计数的常规项目之一。传统上，RDW多与平均红细胞体积（erythrocyte mean corpuscular volume，MCV）联合用于血液病学中贫血的鉴别诊断，RDW升高常见于红细胞生成障碍性贫血（如缺铁、叶酸缺乏及血红蛋白病）、红细胞破坏增多（如溶血）等。越来越多的研究表明，RDW异常在其他疾病，如心血管疾病、肺动脉高压、癌症、社区获得性肺炎、慢性阻塞性肺疾病、肝肾衰竭以及其他慢性疾病中十分常见［7］。也有研究发现，与健康人群相比，OSA患者的RDW会升高，在严重OSA患者中，RDW升高与高血压风险增加有关［8］。MANSOORI等［9］发现在女性和老年人中，RDW升高和高血压发生有关。但苏丹的一项研究认为RDW与高血压发生无关［10］。在OSA患者中，RDW水平是否与高血压发生以及血压控制状态具有相关性，目前尚不清楚，本研究旨在探索RDW水平与OSA患者中高血压发生及血压控制状态的相关性。

1 对象与方法

1.1 研究对象及纳入、排除标准

入选对象为2019年1月—2022年9月就诊于北京大学国际医院睡眠中心，经整夜多导睡眠监测（polysomnogrphy，PSG）确诊为OSA的患者。取2019—2021年入组的患者作为试验队列，评估RDW对OSA患者高血压及血压控制状态的预测价值；取2022年1—9月入组的患者作为验证队列，对试验队列获得的结论进行验证。纳入标准：（1）年龄18～65岁，性别不限；（2）既往无睡眠呼吸监测或因OSA而进行治疗的经历。排除标准：（1）存在严重心肺基础疾病，如严重心功能不全［心功能Ⅲ～Ⅳ级（纽约心功能协会分级）］、心房颤动、发病3个月内的心肌梗死、慢性阻塞性肺疾病、肺心病、发病3个月内的肺栓塞等；（2）慢性肝脏或肾脏疾病，如肝功能不全、慢性病毒性肝炎、肾小球肾炎、肾病综合征、肾功能不全等；（3）自身免疫疾病；（4）贫血；（5）恶性肿瘤；（6）感染性疾病；（7）首次PSG应用持续正压通气或氧气滴定的患者。本研究为回顾性研究，所有患者资料严格保密。

1.2 数据收集及分析方法

1.2.1 一般资料搜集：从电子病历系统获取患者人口学和临床资料，包括性别、出生日期、身高、体质量、实施PSG时的年龄、吸烟史（≥1支/d，连续吸烟>6个月；或以前达到吸烟标准，戒烟小于半年）、饮酒史（平均≥1次/周，连续饮酒>6个月；或以前达到饮酒标准，戒酒小于半年）、合并症及全血细胞计数（complete blood count，CBC）、血清生化检查（肌酐、尿酸、同型半胱氨酸、C反应蛋白、血脂）、PSG结果。记录患者行PSG检查时入睡前及晨起的血压；核验患者病史及用药史。

1.2.2 睡眠监测方法：所有患者于睡眠中心进行PSG（Sandman Elite，美国泰科公司；Alice6，美国飞利浦伟康公司）检查。患者可以采用任何舒服的姿势睡觉，并不中止需长期应用的药物。PSG根据美国睡眠医学学会的推荐方法，记录信号包括：脑电图（F3M2、F4M1、C3M2、C4M1、O1M2、O2M1）、双侧眼电图、下颌肌电图、口鼻热敏信号、鼻气流压力、胸腹呼吸运动、心电图、鼾声、体位、双侧胫前肌电图、脉搏血氧饱和度、心率。全部睡眠监测的数据由国际注册多导睡眠技师进行人工手动判读。判读标准采用美国睡眠医学会评分标准［11］。PSG中总睡眠时间通过脑电信号分析计算获得。根据PSG记录的睡眠总时间计算呼吸暂停和低呼吸指数（apnea and hypopnea index，AHI）和血氧饱和度下降3%指数（oxygen desaturation index，ODI3）。以AHI≥5次/h为诊断OSA标准，AHI为15～<30次/h及AHI≥30次/h分别为中、重度OSA的诊断标准。

1.2.3 血压测量方法：患者在2个时间点测量血压，PSG记录前的夜间（20：00～21：00）和PSG记录结束后的早晨（6：00～7：00）。采用仰卧位测量血压，并在测量前至少休息10 min，使用精度为±3 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）的电子血压计（欧姆龙，HEM-7136）进行血压测量，每月有工作人员对电子血压计与水银血压计核对。记录的夜间、早晨的收缩压（systolic blood pressure，SBP）和舒张压（diastolic blood pressure，DBP）为5 min内连续3次测量读数的平均值。平均动脉压（mean arterial pressure，MAP）计算为（SBP+2×DBP）/3。以（夜间血压+早晨血压）/2计算患者的平均SBP、平均DBP和平均MAP，判断其血压状态。

高血压的诊断标准：平均DBP≥90 mmHg和/或平均SBP≥140 mmHg［12］；或患者就诊前由心内科专科医生诊断高血压且目前规律口服降压药物治疗。符合任一高血压诊断标准的入组患者被归类为高血压组；不符合任何高血压诊断标准的入组患者则被归类为非高血压组。根据测量得到的平均血压值，将高血压组患者进一步划分为血压未控制亚组（平均DBP≥90 mmHg和/或平均SBP≥140 mmHg）和血压控制亚组（平均DBP<90 mmHg且平均SBP<140 mmHg）。

1.2.4 CBC：包括白细胞、中性粒细胞、淋巴细胞、嗜酸性粒细胞、血小板，MCV和RDW使用Coulter LH 780血液学分析仪（Beckman Coulter）测定。

1.3 统计学方法

采用SPSS 22.0软件进行统计分析。符合正态分布的计量资料以（x-±s）表示，两组间比较采用独立样本t检验；非正态分布的计量资料以M（P25，P75）表示，两组间比较采用Mann-Whitney U检验；计数资料的分析采用χ2检验；采用单因素及多因素Logistic回归分析探究OSA患者发生高血压以及OSA合并高血压患者血压控制不佳的影响因素。绘制RDW预测OSA患者发生高血压的受试者工作特征（ROC）曲线。以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 一般资料

研究期间共632例OSA患者就诊于睡眠中心，其中122例患者因严重心肺疾病、贫血、自身免疫性疾病、恶性肿瘤、感染性疾病等原因被排除，共纳入510例患者。入组OSA患者平均年龄为（48.0±11.9）岁；女123例（24.1%）；符合高血压诊断288例（56.5%）。OSA合并高血压患者中有49.7%（143/288）的血压未控制。2019—2021年入组370例患者作为试验队列，2022年1—9月入组140例患者作为验证队列。研究流程图见图1。

2.2 试验队列患者的临床特征及实验检查结果

试验队列患者按照是否符合高血压定义分为高血压组211例和非高血压组159例。高血压组和非高血压组年龄、性别、吸烟史、饮酒史比较，差异均无统计学意义（P>0.05）；高血压组BMI、高脂血症、冠心病、糖尿病、收缩压、舒张压、平均动脉压均高于非高血压组，差异均有统计学意义（P<0.05），见表1。

高血压组和非高血压组白细胞计数、淋巴细胞计数、单核细胞计数、血小板计数、肌酐、尿酸、乳酸脱氢酶、总胆固醇、总睡眠时间、睡眠潜伏期、REM潜伏期、睡眠效率、非快速眼动睡眠1期（N1）、非快速眼动睡眠2期（N2）、非快速眼动睡眠3期（N3）、快动眼睡眠期（REM）、非快速眼动睡眠期-AHI（NREM-AHI）、觉醒指数、平均心率比较，差异均无统计学意义（P>0.05）；高血压组中性粒细胞计数、血红蛋白、超敏C反应蛋白、三酰甘油、同型半胱氨酸、AHI、REM-AHI、ODI3、SpO2<90%时间均高于非高血压组，差异有统计学意义（P<0.05）；高血压组红细胞平均体积、红细胞分布宽度、平均SpO2、最低SpO2均低于非高血压组，差异有统计学意义（P<0.05），见表2。

2.3 OSA患者高血压发生的危险因素

对表1和表2中所纳入试验队列患者的临床特征、CBC、生化及PSG检查结果，采用单因素Logistic回归分析初步评估高血压组及非高血压组间所有变量（表3）。进一步采用多因素Logistic回归模型对上述单因素分析提示与OSA患者高血压相关的变量进行进一步处理，结果显示，BMI升高、合并糖尿病及RDW降低是OSA患者发生高血压的独立预测因素（P<0.05，表3）。

2.4 OSA合并高血压患者血压控制不佳的危险因素

试验队列高血压组中，血压控制亚组107例，血压未控制亚组104例。血压未控制亚组与血压控制亚组年龄、性别、吸烟史、饮酒史、糖尿病、冠心病、高脂血症比较，差异均无统计学意义（P>0.05）；血压未控制亚组BMI、血红蛋白、超敏C反应蛋白均高于血压控制亚组，MCV、RDW均低于血压控制亚组，差异有统计学意义（P<0.05，表4）。进一步采用单因素及多变量Logistic回归分析（赋值同前），结果显示，血红蛋白升高（OR=1.027，95%CI=1.005～1.050，P=0.016）及RDW降低（OR=0.804，95%CI=0.669～0.965，P=0.019）是OSA合并高血压患者高血压控制不佳的独立预测因素。

2.5 RDW降低对OSA患者发生高血压及血压控制状态的预测价值

绘制RDW预测OSA患者发生高血压的ROC曲线，结果显示，ROC曲线下面积为0.779（95%CI=0.732～0.826，P<0.001）（图2），最佳临界值为39.9 fL；结合临床易用性，取RDW正常值下限40 fL作为界值，其预测OSA患者发生高血压的灵敏度为70.14%，特异度为81.76%。

2.6 验证RDW降低对OSA患者发生高血压及血压控制状态的预测价值

验证队列和试验队列患者临床特征及实验室检查结果指标比较，差异均无统计学意义（P>0.05，表5）。

以RDW≤40 fL为界值，计算验证队列患者中RDW降低预测OSA患者发生高血压的灵敏度为63.64%、特异度为80.95%，ROC曲线下面积为0.757（95%CI=0.678～0.835，P<0.001），见图3、表6。

3 讨论

高血压是慢性心脑血管疾病常见的危险因素之一，影响全世界约31%的人口［13］。近年来研究发现，OSA与高血压存在密切关联，尤其是难治性高血压患者OSA发病率可达70%～85%［14］。2017年高血压指南正式提出OSA继发性高血压的定义，并建议对难治性高血压患者进行OSA筛查［15］。威斯康星睡眠队列研究的结果表明OSA与高血压存在强烈剂量-反应关系，估计轻度OSA患者发生高血压的风险是正常人群的2倍，而中重度OSA患者发生高血压的风险是正常人群的3倍［16］。OSA与高血压的病理生理联系十分复杂，目前认为，OSA患者在夜间反复出现的上气道阻塞会引起不同程度的SpO2下降，间断的低氧刺激通过氧化应激反应、自主神经功能障碍、系统慢性炎症及内皮功能损伤等复杂的病理生理机制引起高血压［2］，且有多种相同易患因素促进二者的同时发生。本研究中510例OSA患者中288例合并高血压，患病率为56.5%，这与其他流行病学研究结果基本一致［3］，而这些高血压患者中有接近50%的患者血压未能得到有效控制。通过客观的检查结果来预测OSA患者高血压的发生及控制状态，可以对患者进行充分的筛查和早期干预，有利于减少不良预后的发生。

本研究结果显示，RDW降低是OSA患者发生高血压及血压控制不佳的独立危险因素，提示OSA患者RDW降低与高血压的发生和血压控制不佳有关。OSA患者在睡眠期间因上气道阻塞而反复发生间歇性低氧血症，低氧可刺激低氧诱导因子促进肾脏和肝脏细胞生成和分泌促红细胞生成素（erythropoietin，EPO）应对机体缺氧。EPO一方面与血管内皮细胞和血管平滑肌细胞表面EPO受体结合，引起血管收缩和肾血管阻力增高导致血压升高［17］；另一方面，EPO可通过调节机体铁代谢增强其促进红细胞生成的作用，同时促进脾脏巨噬细胞清除衰老红细胞。这似乎可以解释本研究中高血压组患者血红蛋白更高。VEGA-S?NCHEZ 等［18］对孕妇中EPO及红细胞生成的研究发现，在妊娠中晚期，可观察到孕妇体内EPO逐渐增高和RDW逐渐下降。ALPARSLAN等［19］对2 771例慢性阻塞性肺疾病患者RDW的研究提示，RDW降低与慢性阻塞性肺疾病急性加重的严重程度相关。此外，S?K?C? 等［20］对36例重度OSA患者进行CPAP治疗前后CBC变化的研究发现，经CPAP治疗6个月后重度OSA患者RDW出现增高趋势。上述研究表明RDW下降与缺氧、EPO升高等因素相关，而OSA患者在纠正缺氧后会出现RDW升高。但也有研究提示OSA合并高血压患者的RDW比单纯OSA患者升高［21］，本研究结果与之不一致，不排除与纳入的样本数量及年龄等因素有关，需要进一步前瞻性研究进一步验证。

本研究多因素Logistic回归分析结果显示BMI升高、糖尿病也是OSA患者发生高血压的独立危险因素。有流行病学调查显示，BMI与OSA伴发高血压的严重程度呈正相关［22］。PALMA等［23］研究也表明肥胖情况下，脂肪细胞分泌促炎因子增加（如白介素6等），这些炎性因子加快了OSA进展；同时，脂肪细胞能活跃地产生血管紧张素原和醛固酮，促进高血压的发生。此外，有研究表明，OSA患者糖尿病和糖尿病并发症的发生率增加［24］，这种相关性常通过肥胖、高血压等共同的危险因素表现出来［25-26］。代谢综合征患者中，OSA和血糖与炎症标志物、动脉僵硬度标志物水平增加独立相关，这提示OSA、糖尿病、肥胖共同增加代谢综合征患者的心血管疾病风险［27］。另外，OSA、高血压、糖尿病三者的发生也存在一定的遗传因素关联，肿瘤坏死因子G308A基因已被证实是OSA、高血压、糖尿病的共同易感基因［28］。这表明高血压、肥胖、糖尿病三者存在共同的易患因素，且三者可能存在相互促进彼此发生的潜在机制，这些风险在OSA患者中会更为明显。本研究结果显示，BMI升高、糖尿病不再是血压控制不佳的独立危险因素，也支持高血压、肥胖、糖尿病三者存在共同的易患因素及相互促进彼此发生的潜在机制。

本研究尚存在一些不足之处。首先，本研究是一项回顾性、单中心研究，研究结果可能会被某些未测量的变量所混淆。其次，缺乏患者EPO水平及铁代谢的参数指标，使得对研究结果的解释存在较多推测。最后，纳入的OSA患者均来自睡眠中心就诊的人群，患者常OSA较重、合并症较多，试验结果是否普遍适用于所有OSA人群尚需更大范围的研究进一步验证。然而，RDW在临床上获取十分方便、快捷，当OSA患者出现RDW异常降低，临床医生对其高血压实施更为积极的筛查、管理并不会增加过多的临床负担。因此，本研究切实具有临床实际应用的意义。在进一步研究中将深入探索RDW降低与EPO、铁代谢、红细胞生成的关系，明确OSA合并高血压的患者中出现RDW降低的具体机制。

综上所述，RDW降低与OSA患者中高血压的发生相关，RDW降低的OSA患者发生高血压及血压控制不佳的风险较高。因此，针对这些患者应考虑加强高血压筛查和管理。

作者贡献：常远负责论文撰写；高莹卉、张伟负责数据收集和处理；刘双、韩芳共同制订总体研究目标和论文修改。

本文无利益冲突。

常远：https：//orcid.org/0000-0003-4661-8917

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（本文编辑：贾萌萌）

*通信作者：韩芳，教授；E-mail：hanfang1@hotmail.com

基金项目：北京市科技计划项目（Z161100002616012）

引用本文：常远，刘双，高莹卉，等. 红细胞分布宽度水平与阻塞性睡眠呼吸暂停患者发生高血压的关系研究［J］. 中国全科医学，2024，27（26）：3255-3263. DOI：10.12114/j.issn.1007-9572.2023.0828. ［www.chinagp.net］

CHANG Y，LIU S，GAO Y H，et al. The correlation between red blood cell distribution width level and hypertension in patients with obstructive sleep apnea［J］. Chinese General Practice，2024，27（26）：3255-3263.

? Editorial Office of Chinese General Practice. This is an open access article under the CC BY-NC-ND 4.0 license.