中药肺部吸入给药研究概况与展望*

段晓颖,苏 畅,耿阳丽,雷卉艳,刘 勇,徐立然

[1.河南中医药大学第一附属医院,河南 郑州 450000; 2.河南中医药大学,河南 郑州 450046;3.华景汉方雾化生物科技(深圳)有限公司,广东 深圳 518100]

肺部吸入给药是利用一种特殊的控制装置将药物输送至呼吸道黏膜,达到局部或全身作用的给药方式。肺部吸收表面积大、上皮细胞通透性高、血流量丰富、酶活性受限等特点使肺部吸入给药成为一种理想而高效的药物输送途径[1]。与口服给药方式相比,肺部吸入给药可使药物直接到达肺上皮组织。药物肺部输送能使药物在肺部保持更高的浓度,快速产生疗效,同时可减少全身不良反应;此外,药物在肺内被迅速吸收进入体循环,在保持活性的情况下发挥治疗全身疾病的作用,不仅可以避免药物口服产生的首过效应、提高药物生物利用度,还能减少药物的使用量[2]。

颗粒物粒径是决定其在呼吸道内沉积形态和分布的关键因素。粒径>5.0 μm的颗粒物会因颗粒之间的碰撞滞留于喉部和上呼吸道;直径在1.0～5.0 μm之间的微粒主要以重力沉积形式到达呼吸道深部,沉积在气管、支气管和肺泡表面;直径0.5～1.0 μm的粒子则沉积于气管、支气管及肺泡表面;而直径<0.5 μm的粒子,80%以上会随空气流动而排出,无法在呼吸系统内停留。研究[1]发现,粒径为1.0～3.0 μm的颗粒物在肺泡及细支气管中的沉降率越高,治疗效果越好。

随着中药现代科技的发展及中药制剂纯化技术的进步,肺部吸入给药已成为研究热点,临床需求与市场前景日趋广阔。中药吸入给药历史悠久,在《黄帝内经》《伤寒杂病论》《备急千金方》等古籍中均有记载[3]。近年来,临床上使用的雾化吸入剂型主要是中药注射剂和中药汤剂,而含中药成分的微球、脂质体、纳米颗粒等新型肺部给药制剂在我国研究广泛。

2020年版《中华人民共和国药典》在吸入气雾剂、吸入喷雾剂、吸入粉雾剂、吸入液体制剂的基础上增加了可以转化为蒸汽的制剂,首次明确地将可转化为蒸汽的制剂纳入肺部吸入制剂范畴,扩大了吸入制剂的临床应用范围。笔者就中药肺部吸入给药的研究概况,特别是近年来常用的中药肺部吸入的普通剂型和新型给药系统进行综述,为中药肺部吸入给药的临床应用和研究提供参考。

1 中药普通剂型肺部给药

中药普通剂型通过肺部给药进行治疗已广泛应用,因中药普通剂型肺部给药疗效显著,临床需求量逐年上升。临床上,肺部吸入制剂使用最多的是中药注射剂,其次是汤剂。此外,一些研究也报道了中药环糊精包合物的雾化吸入剂和中药干粉吸入剂。

1.1 中药注射剂雾化吸入

中药注射剂是一种常用的临床给药剂型,可用于雾化吸入,因其制备采用了严格的精制、灭菌和无菌工艺,故有杂质少、化学成分清晰、无菌等优点。将中药注射剂雾化吸入治疗呼吸系统疾病可降低药物在全身的暴露剂量,可在确保有效性的前提下保证用药的安全性。临床上常将痰热清注射液、喜炎平注射液、热毒宁注射液等通过雾化吸入给药治疗肺炎、气管和支气管炎等疾病,表明注射剂雾化吸入方式应用的广泛性。王国华等[4]应用meta分析评估痰热清注射液治疗慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease,COPD)的疗效和安全性,证实痰热清注射液雾化吸入治疗有一定疗效,可升高患者动脉血氧分压,降低炎症因子。

部分中药的有效成分亲水性较强,如热毒宁成分多为有机酚酸类、环烯醚萜类,雾化吸入可提高药物有效成分在肺内的药物浓度与持续时间,提高生物利用度,降低毒副作用,还能降低静脉给药的致敏风险[5]。中药注射剂的雾化吸入多用于治疗肺及呼吸道疾病,相较于中药注射剂的全身给药,雾化吸入能够降低副作用,如:使用细辛脑注射剂雾化吸入治疗毛细支气管炎[6];使用参麦注射液加沐舒坦雾化吸入治疗老年人COPD[7]。

1.2 中药汤剂雾化吸入

中药汤剂大多味苦,幼儿难以接受,而雾化吸入易被接受。如清解方治疗儿童的呼吸系统炎症有着很好的疗效,但中药本身的苦味限制了其在儿科临床应用,雾化吸入可提高幼儿的依从性,对黏膜也无刺激性,安全可靠[8-9]。李佳[10]采用清肺化痰汤雾化吸入辅助盐酸氨溴索片治疗小儿呼吸机相关性肺炎,提高了药物的生物利用度,改善机体相关指标,疗效较好。

1.3 中药干粉吸入

干粉吸入剂是将药物微粒化或与载体复合后封装在胶囊或泡囊内,通过特制的干粉吸入器被患者主动吸入的一种制剂,可分为单剂量型、多剂量型和多剂量储库型[11-12]。彭辉[13]采用喷雾干燥法制备黄芩苷/氨溴索干粉吸入剂,提高了黄芩苷和氨溴索的肺内生物利用度,具有一定的肺靶向性。翟文文[14]制备的丹酚酸-丹参酮复合微粉能够减轻大鼠肺纤维化的程度。周扬等[15]研究制备了淫羊藿苷干粉吸入剂,为COPD提供有效治疗。

1.4 中药环糊精包合物肺部吸入

环糊精是一种较为新型的药用辅料,具有亲水性、非极性结构,可与亲脂性有机物发生非共价键作用,进一步提升有机物的水溶性和稳定性[16]。环糊精在解决疏水性药物吸入给药的增溶问题方面有极大潜力。与β-环糊精相比,羟丙基-β环糊精具有更好的水溶性和生物相容性,更适用于做肺部给药的辅料。苏文强[16]研制的粉防己碱羟丙基-β环糊精分子包合物用于雾化吸入治疗肺纤维化。粉防己碱水溶性低,口服不易吸收,制成环糊精包合物雾化吸入给药可提高疗效。

2 中药新剂型肺部给药

因药物作用时间短,传统的肺部给药剂型需多次用药,患者依从性差[17]。提高药物疗效、增加患者依从性是目前肺部吸入给药的研究重点。研究[18]表明,将难溶性药物通过生物相容性和可生物降解的辅料制成脂质体、高分子纳米颗粒、胶束等,可有效防止难溶性药物被巨噬细胞摄取,延长药物在肺部的停留时间,实现缓慢释放,最大限度地提高药物生物利用度。故目前研究的重点是研制具有缓释或控释的肺部给药药物剂型,改善药物在肺部的摄取和保留,实现肺部靶向给药,提高药物浓度,减少药物对正常组织的损害。中药的新型肺部给药制剂包含微球、脂质体、固体脂质纳米粒、纳米囊泡等。

2.1 微 球

微球是以高分子、聚合物材料为载体,将药物分散或吸附在载体形成粒径1～250 μm的微粒分散体系[17]。微球具有更稳定的理化行为,可延缓药物释放,保护蛋白质、多肽等不被酶水解,并可起到靶向效果[2]。近年来,作为肺部控释给药载体的生物可降解聚合物微球得到广泛关注[19],常用的有壳聚糖、聚乳酸-羟基乙酸共聚物[poly(lactic-co-glycolic acid),PLGA]等材料,采用致孔剂调控,使微球具有更小的密度、较大的孔径,利用多孔微球优越的空气动力学特性,实现肺内药物的高效传输,提高药物在肺部的浓度,增强疗效。

熊博宇[20]以PLGA为材料,用青蒿琥酯作为递送药物,构建多孔PLGA微球吸入式给药系统,并探讨其对肿瘤的治疗作用。结果表明,青蒿琥酯多孔微球具有合适的空气动力学粒径、良好的降解能力,可通过激活半胱氨酸蛋白酶级联反应诱导细胞周期停滞、凋亡,抑制肿瘤细胞增殖。刘康[21]以油酰壳聚糖为载体材料,用槲皮素和紫杉醇为递送药物,制成肺吸入油酰壳聚糖纳米聚合大孔微球。基础研究结果表明:制成的油酰壳聚糖纳米聚合微球载药量高、释放缓慢,无肺部急性毒性;体内分布实验表明给药6 h后仍然在肺部维持较高的浓度,延长了药物在肺部释放的时间。

2.2 脂质体

脂质体是将药物包封于类脂质双分子层而形成的超微型球状载体制剂,是脂质基质载体中最成功的可吸入纳米载体之一[22],主要成分为胆固醇、磷脂等,具有良好的生物相容性和可降解性[23]。脂质体能提高胞内吸收,延长释药时间;还能降低对气道上皮纤毛的毒性,减轻肺部刺激;并可靶向作用于肺泡巨噬细胞[24]。

贯剑等[25]提取纯化固本平喘方,采用薄膜水化法制成纳米脂质体雾化吸入剂,并研究固本平喘纳米脂质体雾化吸入剂对哮喘豚鼠免疫和基因表达的影响。结果表明,该制剂能明显减轻哮喘模型豚鼠的气道炎症反应,对肺组织病理变化有一定改善作用。季鹏等[26]采用薄膜分散法制备柚皮素(naringenin,NRG)脂质体。研究其在大鼠体内的药代动力学行为。结果显示NRG脂质体较NRG具有较好的生物利用度和缓控释效果,表明脂质体是一种优良的肺部给药剂型。

2.3 固体脂质纳米粒

固体脂质纳米粒(solid lipid nanoparticles,SLN)指以生理相容的高熔点脂质为骨架材料制成的纳米粒。SLN将药物包裹于类脂质核中,避免黏膜的清除和吞噬,既具有纳米粒物理稳定性高、药物泄露少、缓释性好的特点,又有毒性低、易于大规模生产等优点[26]。常用的固体脂质材料为高熔点脂质材料,包括含有饱和脂肪酸的甘油酯、硬脂酸、癸酸、甾体等,与微球传递系统相比,制备过程中不以可降解聚合物为材料,不存在因聚合物长期蓄积产生细胞毒性的问题[27]。

姚艳胜等[28]通过乳化蒸发-低温固化法制备NRG-SLN冻干粉,研究NRG原料药和NRG-SLN肺部给药后大鼠体内的药动学。结果表明,NRG-SLN粒径小、稳定性好、包封率高;体外溶出实验表明,NRG-SLN具有明显的缓释作用。季鹏[29]通过体外释药试验表明NRG-SLN制剂具有明显的缓释作用,NRG溶解度和稳定性差的缺陷得到改善,药物在肺部的吸收增加则提高了其在体内的生物利用度。王丽等[30]将脂溶性青蒿素制备成脂质纳米颗粒,通过大鼠肺部给药检测青蒿素在其各组织中的分布。结果发现,青蒿素类SLN肺部吸收较迅速;该制剂能提高青蒿素在肺部的浓度,减少心肌损害,消除速度较原料药慢,显示出一定的缓释性。

3 肺部给药装置

药物肺部给药需要特定的给药装置,而现代吸入器如加压计量吸入器、干粉吸入器、喷射和振动网状雾化器及软雾吸入器则为肺部药物输送提供了动力[31]。中药注射剂的雾化治疗离不开雾化器,临床主要采用超声雾化器、(氧、空气)压缩雾化器[32]。雾化器的性能评价标准最主要的就是药液雾化后的粒径分析,包括粒径大小和粒径分布等。邢杰[33]在研究治疗硅肺合并肺部感染时对比了临床常用的雾化器,最终认为压缩雾化器优于超声雾化器,以氧气为压缩气体的雾化器优于以空气为压缩气体的雾化器。与压缩雾化器相比,超声雾化器雾化后的液滴较大,难以到达细支气管和肺泡,影响治疗效果。振动筛网雾化器和电流体动力雾化器作为新兴的雾化器体积小、便于携带、使用方便,可能会成为未来雾化器研发的焦点[5]。目前也出现了可以存储药物雾气的储物罐,但其价格高昂,不易推广[34]。

干粉吸入剂在使用时类似雾化吸入,也需要使用给药装置即干粉吸入器,较其他肺部输送装置易携带,由患者呼吸驱动使用,操作简单。干粉吸入器按能量来源可分为被动型(即吸入气流驱动型)和主动型(即物理或能量驱动型)[35]。

环糊精包合物肺部吸入制剂大多为雾化吸入剂和干粉吸入剂[36],在使用时也需要用到雾化器或干粉吸入器,其设备的分类及应用现状与上述设备基本一致。

4 展 望

中药注射液经过精制和严格灭菌,成分明确,杂质少,作为雾化剂吸入安全性较高,临床应用广泛,是中药肺部吸入给药的主要剂型。中药汤剂仅经过简单的煎煮而未经精制处理,成分复杂,杂质较多,且未进行严格灭菌,直接肺部吸入给药可能存在一定安全隐患,相关文献报道也较少。中药注射液和汤剂对呼吸道黏膜的刺激性应引起重视。董博宇等[37]以大鼠为模型,研究痰热清与喜炎平注射液雾化吸入后对动物的行为及呼吸道各组织形态学结构变化的影响。结果表明,两种中药注射液雾化吸入给药后,对大鼠的呼吸道器官造成不同程度的损伤,存在一定刺激性。仅有少数文献研究报告了痰热清注射液雾化吸入治疗COPD的不良事件,由于安全性证据较少,尚不足以对痰热清注射液雾化吸入治疗COPD的安全性得出结论[4]。因此,应加强中药注射剂和汤剂雾化吸入的安全性研究。

中药新型肺部吸入给药滞后于西药肺部吸入给药。由于中药新剂型载药量低,一般不适合中药复方吸入给药。关于中药肺部给药微球、脂质体和纳米粒的报道仅限于纯度较高的中药单体化合物,主要用于探索新剂型肺部给药的可行性,其实质属于模型药物,还未发现公认的适合肺部给药的中药单体化合物。研究新型肺部吸入给药应注意给药载体生物相容性和可降解性,避免给药后可能导致的肺纤维化等一些药源性疾病;另外,药物突破肺部黏膜屏障是肺部给药的难点,修饰新型纳米粒或微粒的递药系统可成为中药新型肺部给药的研究热点。目前中药新型肺部吸入给药尚处于研究阶段,其疗效评价也仅处于动物实验阶段,但其研发仍是未来雾化吸入制剂的发展方向之一。

中药雾化吸入制剂可实现局部靶向或全身吸收等多重作用,为中医药的应用开辟了新的给药途径。但中药液体雾化吸入设备体积较大,仅适合医疗机构使用,患者自行使用受限;故可结合现代技术,设计能够智能控制雾化量的微型便携式雾化器;此外,在雾化器中嵌入加热模块,将中药药液快速转变成蒸汽吸入。这些改进将扩大中药雾化吸入剂的应用范围。