疏肝解郁法诊治斑秃的研究进展❋

郑屿萍,张慧敏,黄清瑞,张彦峰,何 翔

(上海中医药大学附属曙光医院,上海 201203)

斑秃是一种皮肤科常见的自身免疫性疾病,主要分为斑片型、弥漫性、带状型和全普秃[1]。斑秃影响全球0.5%～2%的普通人群,且发病呈日益年轻化趋势[2]。流行病学调查表明,欧洲人群中高达66%的病例年龄小于30岁,新发的斑秃患者年龄经常在25至29岁之间;在亚洲人群中,85.5%的斑秃患者年龄小于40岁,并且女性斑秃更为常见[3]。因此,斑秃的治疗越来越受到关注。西医治疗本病主要以调节免疫功能为主,但常伴有各种不良反应,停药后易复发[4]。中医治疗则以补益气血、调养肝肾等疗法为主[5]。近年来发现因精神情志因素引起的斑秃群体比例逐渐增加,有研究报告重度抑郁障碍会使随后发生斑秃的风险增加90%,而斑秃会使随后发展为重度抑郁障碍的风险增加34%[6],提示情志不畅在斑秃的发病中占据重要地位。情志不畅从中医角度而言多属肝郁,故疏肝解郁法是治疗斑秃的重要治法。本文对疏肝解郁法诊治斑秃的中医及现代认识展开论述,以期对斑秃的治疗和研究提供参考。

1 斑秃的中医认识

1.1 肝郁是斑秃形成的重要病机

斑秃的中医病名为“油风”,俗称“鬼舐头”“鬼剃头”。早期研究认为先天禀赋不足、久病重病、肥甘厚腻、劳倦过度等是斑秃的主要病因[7],但现代中医学者通过中医体质研究发现斑秃的发病多与情志相关,根据《修订艾森克个性问卷》显示斑秃患者多偏向E(性格内向)、 N(神经质)以及 P(精神质)[8]。ENP多与情志抑郁有关,提示斑秃的发病与情志抑郁存在紧密联系。根据中医基础理论,情志调畅多与肝的正常疏泄相关。肝的生理特点是“体阴而用阳”,肝藏血属阴为体,肝主疏泄属阳为用。因此,肝郁的内涵是指肝失疏泄以致肝气不舒,若郁结日久则可化热伤及阴血导致肝体不足,故临床可见郁闷不舒、胸胁胀满、善太息、情绪低落、悲观、恐惧等症。所以肝郁导致斑秃主要涉及肝之气血不调。

肝疏泄有度,则情志调达,心境平和,毛发旺盛,契合“肝喜条达而恶抑郁”的生理特性[9]。反之,情志失调也会影响肝的疏泄功能,以致气机紊乱,毛发失荣,可伴见胸闷太息、郁郁寡欢等症状。亦有学者提出,斑秃从属中医“怪症”范畴,而怪症当“从郁论治”,强调肝郁在斑秃中的重要地位[10]。肝郁日久多可化热,灼伤肝之阴血,则可导致肝体不足。肝体不足主要体现在血液是否充足以及血液运行是否通利两方面。中医学认为“发为血之余”,头发的荣枯一定程度上反映了人体之血的盛衰。《诸病源候论·毛发病诸候》曰“若血盛则荣于须发,故须发美;若血气衰弱,经脉虚竭,不能荣润,故须发秃落”[11],《难经·二十二难》云“肝血虚,则血少发枯,乃至脱落”[12],《医学入门》有“血盛则发润,血衰则发衰”[13],而《医林改错》又云“发脱落”是由于瘀血“阻塞血路,心血不能养发”[14]导致。由以上文献论述可见,肝血充足、疏泄有度可濡养发根以生发,反之若肝血不足且失条达,则气血运行不畅,可致毛囊局部瘀阻,故见发疏,久之形成斑秃[10]。

由此可见,情志抑郁是斑秃形成的重要病因,情志抑郁导致的肝郁是斑秃发展的重要病机。

1.2 疏肝解郁是治疗斑秃的关键治法

由上所述,从肝郁证角度论治契合病因病机,是治疗斑秃的重要法则。疏肝解郁治疗斑秃的方法具体包括疏肝气、养肝血。

长期情志抑郁或精神紧张可影响肝的疏泄功能,继而引起气机运行失常,导致肝气郁结,治疗需以疏肝理气为主,辅以养血。门九章教授运用逍遥散合异功散加减治疗斑秃,方中柴胡疏肝,顺其升发之性;当归、白芍养肝血,润其躁烈,如此则肝不急,既补肝体,又养血虚[15]。杨志波教授对于症见情志不舒、发脱前有胸胁疼痛或头痛等症状者治以疏肝解郁、活血生发,方选逍遥散合桃红四物汤加减[16]。和靖等[17]对于情志郁怒不舒而致的斑秃以疏肝解郁、益气养血为法,方中柴胡疏肝、酸枣仁养肝血。杨从鑫对于因情志不遂、工作生活压力等引起,致使肝气失于疏泄,血液运行不畅,发根失于濡润所致的斑秃选经方四逆散加味,方中柴胡为君药以疏肝解郁,当归、白芍为臣药以补血养肝[18]。赵凤林选用逍遥散合滋水清肝饮加减治疗斑秃,方药中柴胡、郁金疏肝,白芍、当归养血[19]。孙玉信教授选用逍遥散合酸枣仁汤加减治疗斑秃,方选逍遥散为主疏肝健脾,合酸枣仁汤养血补肝,郁金行气活血[20]。郑心教授认为免疫功能紊乱、情志失调、血管舒缩异常及遗传因素等导致阴阳失调,肝失濡养,是发生斑秃的主要原因,投以柴胡疏肝散,重在理气开郁[21]。陶茂灿教授认为若有突发的片状脱发,头皮可见断发,伴有情志抑郁不舒,胸胁胀满,善太息,治宜疏肝解郁、调理气血,方用柴胡疏肝散[22]。同时脱发病人的日常护理也很关键,要养成良好的生活习惯,保证充分睡眠,适当运动锻炼,保持心情愉快。

肝郁日久化热,灼伤肝之阴血,临床上应以养血为主佐以疏肝理气。刘芳等[23]在逍遥散治疗肝郁气滞型斑秃的基础上加入桃红四物汤,加强了补血养血、化瘀生新的作用。吴自勤教授认为肝藏血,血乃精所化,如精不化血,血不养发,则毛根空虚而发落形成斑秃;选用生地黄、当归、白芍、川芎养血活血,首乌藤、炒酸枣仁、合欢花、合欢皮、远志疏肝,宁心安神[24]。万晓刚教授常选用七宝美髯丹、五子衍宗丸、六味地黄丸等养肝血、益肾精、乌发壮骨,配伍侧柏叶及桑叶疏肝[25]。李津津等[26]选用滋水涵木通络法治疗斑秃,方中熟地黄、制何首乌、鸡血藤为君药, 旨在滋补肾精, 濡养肝血, 疏通脉络;柴胡、郁金疏肝为佐药。张杰认为情志失调导致气机不畅、精血生化乏源,常用四逆散、黄芪建中汤化裁以养血调肝,健脾利湿,方中芍药、大枣养血,柴胡疏肝[27]。

综上所述,肝郁是斑秃形成的重要病机,疏肝解郁法治疗斑秃在临床疗效显著,其相关作用机制具有较大的研究价值。

2 疏肝解郁治疗斑秃的现代机制研究

现代医学认为斑秃的产生与遗传、免疫、内分泌失调、血液黏稠度增高和皮肤肠道微生物异常等有关[28-29]。有研究表明从肝郁角度论治斑秃其机制可能涉及调节下丘脑-垂体-肾上腺(hypothalamic pituitary adrenal axis,HPA)轴、调节免疫改善炎症、减少氧化应激、改善血流等方面。

2.1 调节HPA轴

HPA轴是应激作用的主要途径,在心理应激反应中起关键性作用[30]。HPA轴与生长期毛囊相关,应激诱导的促肾上腺皮质激素释放激素(corticotropin-releasing hormone,CRH)、促肾上腺皮质激素(adrenocorticotropic hormone,ACTH)、神经生长因子可能有助于斑秃的发展[31-32]。

肝郁证候的病理机制涉及HPA轴的过度活化,疏肝解郁法可以调节HPA轴的动态平衡。在临床研究方面,张林等[33]发现甘温补脾、解郁养血之归脾汤中的成分甘草苷、异甘草素、芍药苷等可通过调节单胺类神经递质去甲肾上腺素(noradrenaline,NE)、5-羟色胺(5-hydroxytryptamine,5-HT)以及脑源性神经营养因子(brain-derived neurotrophic factor,BDNF)等蛋白质以及活性物质的释放进而调节HPA轴。李庆丽等[34]研究发现解郁通络方可明显降低血浆中CRH、ACTH和皮质醇水平从而调节HPA轴的异常亢进。

在实验研究方面,Matallah等[35]通过构建慢性束缚应激的雄性大鼠模型发现其血浆ACTH水平明显增加、血浆睾酮水平显著降低。钱梦等[36]构建“肝郁证”大鼠模型,发现模型大鼠的下丘脑CRH、皮质酮(corticosterone,CORT)及ACTH水平均有不同程度升高,证实了肝郁证病理改变的本质之一是HPA轴的功能紊乱。Geng等[37]研究发现解郁合欢胶囊可以靶向环磷酸腺苷(cyclic adenosine monophosphate,cAMP)-蛋白激酶A(protein kinase A,PKA)-cAMP反应元件结合蛋白(cAMP-response element binding protein,CREB)- BDNF信号通路,下调CRH、ACTH和血清CORT以及上调前额叶皮层中的糖皮质激素受体表达,使慢性束缚应激动物模型过度活化的HPA轴功能正常化。杜青等[38]使用有“疏肝解郁、理气活血、宁心安神”作用的百合疏肝安神汤治疗大鼠焦虑性抑郁症,与模型组相比可明显降低大鼠血浆中CORT、ACTH、CRH水平,改善HPA轴紊乱。李晓红等[39]构建慢性束缚应激肝郁脾虚证大鼠模型,实验证实了逍遥散能调节HPA轴持续亢进、显著降低模型组大鼠ACTH、CORT水平。乐娜等[40]采用慢性束缚应激法构建“肝郁证”大鼠模型,结果显示,模型组大鼠血浆中ACTH、CORT的分泌量显著增多导致海马神经元功能障碍和结构改变,芍药苷可以减少ACTH、CORT的分泌,降低NO和环磷酸鸟苷(cyclic guanosine monophosphate,cGMP)的含量,上调cAMP、5-HT水平,从而调节慢性束缚应激大鼠的HPA轴。独家能等[41]构建肝郁证大鼠模型,证实了柴欢宁神颗粒可降低大鼠下丘脑CRH、血浆ACTH、血清CORT的水平,其机制可能与改善HPA轴功能亢进有关。

综上所述,肝郁状态下可能存在HPA轴过度激活的状态,疏肝解郁类方剂可以改善HPA轴功能紊乱。提示疏肝解郁法治疗斑秃的机制可能是通过调节HPA应激轴平衡,最大限度地改善斑秃症状。

2.2 调节免疫,改善炎症

研究表明,长期处于应激状态下会增加炎症细胞的活化,进而释放大量炎症介质,同时减少抑炎因子的产生,导致促炎/抑炎失衡[42-43]。临床研究发现肿瘤坏死因子(tumor necrosis factor,TNF) -α可能与斑秃严重程度有关[44],炎症介质分泌失衡在斑秃的发病机制中十分重要[42]。在临床研究方面,朱雄亮[45]发现疏肝生发汤可能通过下调白介素(interleukin,IL)-1 β水平、减少其对毛囊生长的抑制作用,从而达到促进毛囊正常生长的目的。秦春芳[46]通过临床研究发现芍药甘草颗粒能够降低外周血Th1相关因子干扰素(interferon,IFN)-γ、IL-12 p70及Th17相关因子IL-17A、IL-6水平,升高Th2相关因子IL-4、IL-10以及Treg相关因子转化生长因子(transforming growth factor,TGF)-β水平而促进毛发生长改善斑秃。

在实验研究方面,廖楚等[47]通过网络药理学分析发现芍药甘草汤高价值活性成分包括槲皮素、山柰酚等。LV等[4]通过动物实验发现二者均可通过磷脂酰肌醇3 激酶-蛋白激酶 B(phosphatidylinositol 3 kinase-protein kinase B,PI3K-PKB/AKT)、Janus 激酶-信号转导和转录激活因子 (januskinase-signal transducers and activators of transcription,JAK-STAT)信号通路抑制IL-1β、IL-17等炎症介质,促进IL-4、IL-10、TGF-β1等抑炎介质表达,通过调节促炎/抑炎因子平衡发挥抗炎与免疫调节作用。He等[48]发现服用血府逐瘀汤可显著下调外周血中IL-6、IL-1β和TNF-α的蛋白质和基因表达水平进而显著改善斑秃。李晓红等[39]通过观察慢性束缚应激肝郁脾虚证大鼠IL-17含量的变化及逍遥散对其影响,发现Th17细胞免疫平衡失调可能与肝郁脾虚证的发生发展密切相关。

综上,疏肝解郁类方剂可以恢复机体的促炎/抑炎免疫平衡,进而改善斑秃。同时,研究提示PI3K-AKT、JAK-STAT等炎症相关信号通路可能在炎症导致的斑秃中扮演了重要角色,调节相关信号通路也可能是疏肝解郁法改善斑秃的内在机制之一。

2.3 减少氧化应激,保护毛囊

氧化应激与脱发的发病机制有关,斑秃患者体内氧化平衡功能受损,导致氧化应激增加。活性氧(reactive oxygen species,ROS)是氧化应激的重要产物,在抵抗病原体、细胞凋亡和信号转导过程中起着关键作用。情绪应激可导致ROS的过度产生,导致氧化平衡失衡,进而引起组织氧化损伤[49-51]。在临床研究方面,巩现[52]运用疏肝化瘀颗粒冲剂治疗斑秃,推测方中墨旱莲、女贞子、侧柏叶、柴胡、香附、白芍等中药通过其抗炎、抗氧化作用抑制脂质的过氧化,保护毛囊细胞使其免受机体自由基氧化的损害,起到保护毛囊、促进毛发生长的作用。柴胡、白芍被认为是舒缓肝脏和缓解抑郁的最佳药物组合。

在实验研究方面,Chen等[53]研究表明柴胡和白芍合用可调节促微管蛋白聚合蛋白水平,推测其机制可能与应激反应和神经可塑性有关。Tu等[54]基于动物实验研究结果推测疏肝健脾方提取物可通过影响核因子E2相关因子2/抗氧化反应元件(nuclear factor erythroid-2-related factor 2-antioxidant response element,Nrf2-ARE)信号通路保护机体免受氧化应激损伤。研究表明,PC12细胞损伤与细胞内ROS增多有关[55]。乐娜等[40]建立大鼠慢性束缚应激模型和CORT诱导PC12细胞损伤模型,发现芍药苷处理过的细胞能不同程度下调ROS含量从而对PC12细胞发挥保护作用。

由此可见,疏肝类方剂可能通过抗氧化机制改善斑秃患者情绪应激所致的氧化平衡受损。

2.4 改善血流

斑秃患者存在血液流变学异常及微循环功能障碍现状[56]。在临床研究方面,巩现[52]认为气滞血瘀型斑秃患者的头皮局部毛细血管因血液不得充养、血流阻力增高、有效灌注量下降而减少,疏肝化瘀颗粒方中蒲黄、五灵脂、侧柏叶、川芎、麸炒枳壳等中药可以降低血液黏稠度,改善头部局部微循环,增加局部有效血流量,从而促进毛发生长。高艳霞等[57]通过临床研究发现疏肝养血汤可以显著下调血浆黏度,全血高、中、低切黏度,改善血液循环。

在实验研究方面,Sandrini等[58]发现慢性应激触发了BDNF的促血栓形成表型,增强了血小板活化和凝血途径,引起血栓前状态。还有研究者发现用4周束缚应激方法建立的肝郁模型大鼠血浆抗凝辅助因子抗凝血酶(antithrombin-Ⅲ,AT-Ⅲ)、蛋白C(protein C, PC)及游离蛋白S(free protein S,FPS)明显降低[59],提示肝郁证存在血液流变学的异常。岳晨[60]通过构建肝郁证模型大鼠发现柴胡疏肝散可以有效改善其肝郁症状和血液流变学指标。总之,从肝郁证角度论治可使斑秃患者全血黏度降低、毛囊营养状况好转,从而改善患者头部血液循环,促进患者头部毛发的生长。

因此,疏肝解郁法可能通过改善血流、加快血液循环促进毛发生长。

3 结语

情志抑郁是斑秃发病的重要病因,肝主疏泄、主藏血的生理功能为临床从肝郁论治斑秃提供了理论基础,疏肝解郁法治疗斑秃具有较高的临床价值,具体机制可能是通过调节HPA轴平衡、调节免疫改善炎症、减少氧化应激、改善血流等达到治疗作用。本研究提示CORT、IL-1β、ROS可能是今后研究疏肝解郁法治疗斑秃作用机制的靶点。但本文也存在一些不足,如疏肝解郁法调节HPA轴治疗斑秃的作用机制尚缺乏直接证据;疏肝解郁法减少氧化应激治疗斑秃的作用机制缺乏动物实验模型的验证等。综上,提示今后需进行更多基础实验研究来证实疏肝解郁法治疗斑秃的作用机制,并对其相关靶点及通路进行深入探究。