人工智能在食管癌诊疗中的应用:现状与未来展望*

梁朔铭,罗欣怡,江晓峰,王国泰,冷雪峰

610041 成都,四川省肿瘤临床医学研究中心,四川省肿瘤医院·研究所,四川省癌症防治中心,电子科技大学附属肿瘤医院 胸外科(梁朔铭、江晓峰、冷雪峰),超声科(罗欣怡);610500 成都,成都医学院 临床医学院(梁朔铭、罗欣怡);611731 成都,电子科技大学 机械与电气工程学院(王国泰)

食管癌是全球第九大常见癌症,其死亡率在所有癌症中排名第七。我国是食管癌高发国家,病理类型以食管鳞状细胞癌(esophageal squamous cell carcinoma,ESCC)为主[1]。2020年中国食管癌的发病率和死亡率约为世界平均水平的2倍。但食管癌的早期症状不明显,许多患者在确诊时已进入中晚期,导致治疗效果不佳,患者生存获益有限。近年来,提高患者的治疗效果是食管癌的研究热点,这突显了其早期诊断和个性化治疗的重要性。人工智能(artificial intelligence,AI)是能够从大量数据中识别特征并进行推理的各种技术的总称,包括机器学习、深度学习、计算机视觉等[2]。近年来,AI技术的崛起为食管癌的诊疗和个性化诊疗提供了新的可能,它不仅能够提升医生的诊断准确率、缩短检查时间,降低操作难度,还能辅助医生预测患者的治疗疗效及安全性,如放化疗的耐受性和毒副作用风险,提供更为科学和个性化的治疗方案等。未来AI技术还可以广泛应用在优化食管癌诊疗过程中的多个方面,如医疗资源配置[3]、健康管理[4]、医疗培训[5]、医疗质量管理[6]和后勤管理[7]等,可以极大地提高医疗服务的效率和质量。本文以现有研究为依据,从食管癌的诊断和治疗的角度出发,阐述AI与食管癌之间的研究进展,为未来该领域的研究提供思路。

1 AI在食管癌诊断中的应用

1.1 影像组学

影像组学是一种基于医学影像数据的新型研究方法,与AI的结合展现出了巨大的诊断潜力。通过AI技术对医学影像的分析,可进一步提高食管癌的诊断准确率。

食管吞钡造影是一种X线检查方法,可以检测食管癌的特征性变化,如食管黏膜中断、破坏和狭窄,对早期食管癌的诊断具有重要价值。Zhang等[8]开发了一种自动检测食管癌的深度学习系统(deep learning system,DLS),基于食管钡餐造影的 5 个数据集用于 DLS 的逐步训练、验证和测试,最后,通过DLS输出一个带有概率值的定位框。结果显示,DLS检测食管癌的准确率、敏感度和特异度分别为90.3%、92.5%和88.7%。DLS辅助可以显著缩短放射科医生的读片时间(医生1用时45.7秒,没有DLS辅助72.2 秒;医生2用时54.1秒,没有DLS辅助108.7秒)。DLS辅助的诊断准确率、敏感度和特异度结果均优于没有DLS辅助的情况(医生1使用和不使用DLS辅助的诊断效率:准确率96.8%vs89.3%,敏感度97.5%vs87.5%,特异度96.2%vs90.6%,AUC 0.969vs0.890;医生2使用和不使用DLS辅助的诊断效率:准确率95.7%vs88.2%,敏感度92.5%vs77.5%,特异度98.1%vs96.2%,AUC 0.953vs0.869)。此外,DLS输出的定位框与手动标记的定位框几乎重叠。通过使用DLS对食管钡餐造影进行自动化检测,能够显著提高食管癌的诊断准确性和效率,同时减少放射科医生的工作负担。

计算机断层扫描(computerized tomography,CT)可以检测食管癌病灶[9],显示肿瘤的位置、大小、形态、与周围组织的关系及淋巴结转移和远处器官转移的情况。磁共振成像(magnetic resonance imaging,MRI)相较于CT,有着更高的对比度和多参数成像,对软组织显示能力更好等优势。二者均可精确评估患者病情为手术、放化疗和免疫治疗等提供指导。Takeuchi等[10]通过深度学习卷积神经网络(convolutional neural network,CNN)的图像识别模型VGG16建立了一种AI 的食管癌诊断系统,基于1 457张包括肿瘤病灶和非肿瘤病灶影像在内的数据集按9∶1进行训练和测试。结果显示,CT图像CNN的准确性和特异性均高于两位放射科医生,F值与放射科医生相当,敏感度低于放射科医生(准确率0.842vs0.836vs0.808,特异度0.900vs0.790vs0.760,F值0.742vs0.782vs0.750,敏感度0.717vs0.935vs0.913),表明其在食管癌诊断中具有潜在的应用价值。刘绅[11]基于患者的MRI图像,使用了影像组学和深度学习两种技术对食管癌的早期和晚期进行分类,结果显示,使用影像组学技术、深度学习技术及两种鉴别方法相结合的AUC分别为0.756vs0.703vs0.783,证明两种技术的结合可以提高模型诊断的准确率,在应用上具有较大的潜力。但MRI利用AI技术在食管癌诊断领域的研究开展相对较少,仍有较大的进步空间,期待国内外学者在该领域有更大的突破。

正电子发射计算机断层显像(positron emission tomography-computed tomography,PET-CT)可以揭示肿瘤的生长情况、扩散范围以及与周围组织的关联,有助于确定食管癌的分期和严重程度。Zhang等[12]基于ESCC患者的PET-CT参数(包括原发肿瘤代谢活性的长度和厚度)及临床病理结果构建了预测淋巴结转移和生存的线性预测模型。结果表明,在预测淋巴结的转移上,训练集的C指数为0.763,测试集的C指数为0.766。决策曲线分析提示该预测模型优于先前基于淋巴结摄取或长/短轴直径或轴比的方法;此外还发现0.2为风险评分的最佳截断值,可以预测患者的5年总生存率(P=0.0015)。这表明PET-CT预测模型可能会提高ESCC患者治疗前诊断的准确性并有助于个性化治疗策略的制定。

1.2 生物标志物组学

生物标志物组学是指利用高通量技术,对基因、蛋白质、代谢相关物质等多种生物标志物进行分析的系统性研究。

基因组学主要通过基因组序列分析等方法,研究基因组的表达、调控、结构和功能,以及它们对生物体的影响。Xue等[13]对比了食管癌组织和正常组织样本中所有差异表达的mRNA,通过生物信息学分析发现了3个显著基因,并以此作为诊断特征并开发了AI深度学习模型。结果显示模型在训练集的准确率达到93%,在测试集的准确率达到87%。表明该模型可以精确地区分食管肿瘤样本和正常样本。

蛋白组学是以蛋白质组为研究对象,研究细胞、组织或生物体蛋白质组成及其变化规律的科学。Liu等[14]通过对食管肿瘤和正常相邻组织的蛋白质组和磷酸化蛋白质组的分析,基于共识聚类算法将食管癌区分为生存率较高的S1亚型和高侵袭性的S2亚型,并筛选出了ELOA和SCAF4两个蛋白质作为诊断标志物。研究的测试队列基于诊断标志物,预测了295名ESCC患者的亚型并使用Kaplan-Meier曲线进行生存分析,结果显示S2亚型的患者总生存时间(overall survival,OS)(S1和S2的OS中位数分别为1 414天和855.5天;对数秩P=0.012)和无疾病生存时间(disease-free survival,DFS)(S1和S2的DFS中位数分别为1 150天和639.5天;对数秩P=0.03)较S1亚型患者更差,表明亚型诊断模型可以准确预测食管癌亚型。

代谢组学是效仿基因组学和蛋白质组学的研究思想,对生物体内所有代谢物进行定量分析,并寻找代谢物与生理病理变化的相对关系的研究方式。因此,代谢组学在生物标志物组学的研究中也发挥着至关重要的作用。Yuan等[15]结合血清脂质组学和机器学习算法,开发了一组12种脂质生物标志物的模型以诊断ESCC。结果显示该AI模型在训练队列、验证队列和独立验证队列的敏感度分别为90.7%、91.3%和90.7%,AUC分别为0.958、0.966和0.818。证明其是一种可靠、快速、非侵入性的临床肿瘤诊断方法。

深度学习等AI技术通过结合生物标志物组学的数据,可以更准确地诊断疾病、预测疗效,从而提高治疗成功率并降低副作用。这种跨学科的方法将推动医学研究和临床实践的进步,为患者带来更优质的医疗服务。

1.3 病理组学

病理组学是一种研究人体组织结构和细胞病理变化的学科,通过对人体组织样本进行观察、组织学评估和病理学诊断,为临床医学提供有关疾病病因、发病机制、病理变化和诊断治疗等方面的信息。

AI可以深度学习病理图像中的纹理、颜色和形状等特征,从而快速准确地检测早期ESCC和高级别上皮内瘤变。Yao等[16]开发了一款基于深度学习的AI辅助诊断系统来识别食管上皮细胞的病理类型,研究使用了约350万个食管上皮细胞的数字图像作为训练集和验证集。结果显示,AI辅助诊断相较于人工诊断具有更高的效率[(50.9±0.8)秒vs(236.8±3.9)秒,P=1.52×10-76]、一致性 [93.27%(95%CI:92.76%～93.74%)vs65.29% (95%CI:64.35%～66.22%),P=1.03×10-84]、准确性[96.89% (92.38%～98.57%)vs72.54%(65.85%～78.35%),P=1.42×10-14)]、敏感性[99.35%(95.92%～99.97%)vs68.39%(60.36%～75.48%),P=7.11×10-15]和阴性预测值[97.06%(82.95%～99.85%)vs40.96% (30.46%～52.31%),P=1.42×10-14],特异度和阳性预测值的差异无统计学意义; 此外,该技术可以作为内镜检查前的群体筛查方法。结果显示,AI辅助诊断相较于人工诊断具有更高的特异度(97.74%vs88.52%)、阳性预测值(40.51%vs12.13%)及内镜检查的一致性(40.51%vs12.13%),并且能够显著降低筛查成本和假阳性率。

AI与病理组学的结合也可以预测异型增生的分级,为食管癌的早期诊断提供有力支持。Beuque等[17]收集了57例食管组织活检样本,开发了基于深度学习和其他机器学习模型的机器学习系统来预测巴雷特食管(Barrett’s esophagus,BE)的分级。结果显示苏木精和伊红染色的分类模型在区分非增生性BE和低度增生方面表现较好,但在区分低度增生和高度增生方面表现较差。未来,AI在病理学领域的应用将进一步提高,从而推动精准治疗的发展。

1.4 消化道内镜

消化道内镜是一种检查胃肠道疾病的医疗设备,通过内窥镜观察消化道内部病变情况,并可进行取样检查,有助于诊断和治疗消化道疾病。

AI技术可以实时识别病灶的位置和范围,用于食管癌筛查与诊断[18]。Yuan等[19]基于YOLACT模型的算法,开发了一种新的AI系统。该系统可以识别多种消化道内镜成像模式并实时地检测和勾画早期ESCC的边缘。此外,该系统还成功集成到了内镜设备上,监视器的左上部分可以显示当前的内镜影像学检查方式和疑似早期ESCC的概率评分。Li等[20]设计了一个新的神经网络VGG-NIN和错误图像筛选模块,可以自动筛选出数据集中所有可能的错误图像。实验结果表明,该方法能够清除数据集中约93%的误标图像且具有良好的泛化能力。

上皮乳头内毛细血管袢(intraepithelial papillary capillary loop,IPCL)是一种与食管癌相关的微血管结构,其存在和形态可以作为疾病诊断的参考依据。AI可以辅助医生对 IPCL 模式的识别。Everson等[21]使用67 742张高质量放大内镜窄带图像基于CNN训练了识别模型,并与9名专家组成的小组进行识别能力的比较。结果显示,欧州专家、亚洲专家和模型的F1分数、敏感度、准确性分别为97%vs98%vs94%、97%vs98%vs93.7%和96.9%vs97.1%vs91.7%,证明模型的诊断性能可与内镜专家相媲美。

基于探头式共聚焦激光显微内镜(probe-based confocal laser endomicroscopy,pCLE)可以对组织进行放大,最高可放大1 000倍,实现细胞层面实时观察的光学诊断[22]。而容积式激光显微内镜(volumetric laser endomicroscopy,VLE)是通过激光雷达技术发射激光束并接收反射回来的信号,获取高分辨率的深度图像,二者均已被证明具有较高的诊断准确性[23]。Guleria等[24]使用两种不同的深度学习模型Attn和MultiAttn对pCLE的结果进行分类,结果显示模型对异型增生的敏感性很高(71%),所有类别的总体准确度为90%,与医生的准确性相似。Trindade等[25]使用了一款AI图像增强软件IRIS识别出了3种与组织学不典型增生相关的VLE特征,并应用智能实时图像分割功能将不同特征对应的颜色叠加在图像上,可疑区域显示为3种颜色的重叠。通过对可疑区域实施内镜下黏膜切除术及组织病理学检查发现为局灶性低度不典型增生,证明VLE与IRIS的组合是一种有应用前景的工具。

1.5 分子光谱组学

分子光谱组学是研究分子在不同频率范围内的光谱特性的学科,涉及紫外-可见光谱、红外光谱、拉曼光谱等多个分支,可以用于检测食管组织中的分子结构和化学键变化,以区分正常组织和癌变组织,对病变的转化阶段进行分类等[26-28]。Huang等[29]利用拉曼光谱对七种ESCC细胞系和一种正常食管细胞系进行扫描和数据采集,使用了四种机器学习算法构建了模型并评估了准确率、灵敏度、特异度和ROC曲线等指标。结果显示四种机器学习算法均能够从正常食管细胞中区分出ESCC细胞亚型,其中PCA-XGB模型的准确率最高,达到85%。证明这是一种较为新颖的、有效的和无创的食管癌的早期诊断手段。

2 AI在食管癌治疗中的应用

2.1 围手术期应用

AI在食管癌围手术期中的应用表现出了极高的实用价值。可以辅助手术操作,预测术后并发症、复发风险、生存风险、无进展生存期(progression-free survival, PFS)和OS等[30]。

AI外科是指使用自主或半自主机器的手术辅助系统,目的是使用包括机器学习、深度学习、计算机视觉和自然语言处理等技术使手术更加安全、高效并改善治疗效果。目前AI在手术中的应用主要体现在手术操作阶段的识别、感兴趣区域的图像及视频的分割、手术导航,反馈触觉信息等方面。但也面临着数据获取、数据标注、模型训练、场景适应、伦理等方面的问题[31]。

AI可以结合患者的临床及病理数据进行分析,以预测术后并发症发生风险。van Kooten等[32]开发了一个基于多种机器学习策略的术后吻合口瘘和肺部并发症的预测模型,并与广义线性模型(generalized linear model,GLM)进行比较。结果显示,GLM在预测吻合口漏和肺部并发症方面具有较高的预测价值,GLM与神经网络机器学习模型的AUC分别为:吻合口漏(61.9%vs61.7%)和肺部并发症(64.4%vs64.3%),证明机器学习模型可以预测食管癌的术后并发症,但其表现并不优于目前的线性回归分析。

AI还可以预测食管癌患者对特定治疗的反应,从而协助医生选择最合适的治疗方案。Rice等[33]利用机器学习算法分析了真实世界的数据,筛选出了食管癌和食管胃结合部腺癌患者最佳的个性化治疗方案并评估了方案的效果。结果显示,患者接受最佳治疗方案的总限制平均生存时间(restricted mean survival time,RMST)比实际接受治疗的总RMST增加了7%。对于单纯食管切除术的患者,61%的患者接受了最佳治疗方案,对于新辅助治疗的患者,只有36%的患者接受了最佳治疗方案。且许多患者预计可以从术后辅助治疗中获益。这说明最佳治疗方案取决于患者和癌症的个体差异,不能仅仅依据平均治疗效果做简单决策。

2.2 放化疗及药物研发的应用

AI可以通过对大量的数据学习和分析,预测放疗、化疗、免疫及靶向治疗的治疗效果[34-40]、不良反应[41-46]、评估患者的生存风险、PFS和OS、提高放疗靶区勾画的准确性,预测最佳放疗剂量[47-48]等。

在预测治疗效果方面,Xiong等[49]基于18F-FDG PET的影像组学特征及临床特征,对食管癌同步放化疗(concurrent chemotherapy and radiotherapy,CCRT)的疗效进行评估,结果显示模型的准确率为93.3%,特异性为95.7%,灵敏度为85.7%。Li等[50]基于治疗前CT图像,建立并验证了三维DL影像组学模型来预测局部晚期胸段鳞状细胞癌患者对CCRT的治疗反应。结果显示模型的AUC表现良好,训练集为0.897(95%CI:0.840～0.959),测试集为0.833(95%CI:0.654～1.000)。并且该模型准确预测了对CCRT不敏感的患者,验证集的阳性预测值为100%。

在放疗的靶区勾画上,Cao等[51]基于深度扩张卷积U型网络,开发了可以在食管癌患者的术后CT图像上自动分割放疗的临床靶体积的模型,结果表明该模型的分割精度(总体平均Dice相似系数为86.7%,95%豪斯多夫距离为37.4 mm)、鲁棒性(平均Cohen Kappa系数为0.863)和效率(每位患者分割临床目标体积的测试时间约为 25 秒)均优于U型网络和注意力U型网络,实现了食管癌快速准确的临床靶体积自动分割。

在预测患者的生存上,Wang等[52]基于CT图像获得的特征,开发了深度学习放射组学(deep learning radiomics,DLR)模型,预测食管癌患者化疗后的整体3年OS率。结果显示,在训练和验证数据集中,DLR模型的Harrel’s一致性指数分别为0.76和0.784,说明DLR模型在预测食管癌患者3年OS率方面具有较高的准确性。

研究人员还可以利用深度学习等AI技术快速筛选和预测潜在的药物分子和治疗靶点,并评估它们与肿瘤细胞相互作用的可能性。Hughes等[53]通过图像分割和特征提取,得到了构成细胞表征指纹的733个特征,随后对表征指纹的聚类得到了有相似表征的细胞群。通过观察不同的细胞群对19 555种小分子药物的反应,可以发现针对食管癌的药物和靶点。

以上这些进展预示着AI将在食管癌诊断和治疗中发挥重要作用,提高临床决策的质量并改善患者的治疗效果。

3 总结与展望

本文总结了AI在食管癌诊断、治疗、预后预测和风险评估等方面的应用。未来,我们会有更多跨学科的合作,如将基因组学、生物信息学与AI技术融合,从而为我们提供更为全面深入的食管癌疾病研究,以期推动这一领域的发展并带来医疗技术的新突破。同时,随着医疗数据量的增加,AI系统将能够从更丰富的大数据集中学习,提高诊断和治疗的准确性。且AI有望成为医生在食管癌诊治决策过程中的重要辅助工具,提供更为精准和个性化的治疗建议。相信随着患者监测和远程医疗技术的不断进步,AI可以实时监测患者可穿戴设备,及时调整治疗计划,并开展远程医疗技术。但伴随着AI在医疗领域的应用日益增多,对数据隐私、伦理和法律等方面也是我们需要进一步需要关注的问题。

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