慢性创面治疗的研究进展

胡晨晨，艾金伟,2，李德胜

1.湖北医药学院附属襄阳市第一人民医院整形外科（湖北襄阳 441000）

2.福建医科大学附属协和医院整形外科和再生医学科（福州 350001）

全世界约1%的人口因创面而遭受痛苦，约5%的医疗费用花费在创面修复上[1]。慢性创面发病机制复杂、迁延不愈、易复发，不仅给患者造成了沉重的经济及精神压力，也给医疗系统带来了沉重的负担。本文就慢性创面的治疗作一综述，以期为慢性创面的临床诊疗提供参考。

1 慢性创面概述

慢性创面也称慢性溃疡、慢性难愈性创面，目前对慢性创面暂无统一的定义，国际创伤愈合学会将无法通过正常、有序、及时修复过程达到解剖和完整状态的创面称为慢性创面[2]。在临床中，通常将经过一个月正规治疗，不愈合且无愈合倾向的创面称为慢性创面[3]。国内外对于慢性创面的分类标准不一，临床上通常根据病因学分类，即按照创面发生的主要原因进行分类。病因治疗也是慢性创面诊疗原则中临床治疗的核心。慢性创面可分为糖尿病性创面、各类创伤（烧伤、手术等）所致的创面、压疮、下肢血管性皮肤溃疡、放射性皮肤溃疡、感染性溃疡、癌性溃疡、医源性溃疡、其他原因所致的慢性溃疡等[4]。付小兵院士分别于1998 年、2008 年、2018 年对慢性创面进行了流行病学研究，结果显示，慢性创面的主要发病原因已由最初的创伤性溃疡转变为糖尿病性溃疡，这与我国老龄化程度不断提高等有关，而在发病人群方面，男性慢性创面发病率仍大于女性[5-7]。

2 慢性创面的发病机制

创面愈合是一个复杂的过程，机体通过修复和再生使难以愈合的创面达到功能和解剖的完整性。该过程通常需要经历三个主要阶段：炎症反应期、增殖期、真皮重塑期[8]。这三个阶段不是严格有序发生，而是存在部分重叠，其中任一阶段被破坏，均会影响创面愈合，进而形成慢性创面。慢性创面形成机制较为复杂，涉及多方面。

2.1 局部组织缺氧

机体在受到损伤后，创面修复需要消耗大量氧气，导致创面局部形成低氧环境，在生理条件下，低氧环境可以促进组织的再生修复，而在病理或致病因素持续存在的情况下，细胞的低氧应答受损或低氧浓度达到机体不可调控时，创面愈合会受到影响，从而形成慢性创面[9]。

2.2 炎症因素

创面表面炎症无法清除会影响创面愈合。近年来部分研究认为，慢性创面表面存在着细菌生物膜，因其特殊的结构，很难被抗菌药物清除，进而引起持续炎症反应，导致创面难以愈合[10-11]。炎症因子使巨噬细胞M1 型向M2 型转化受阻，炎症因子进一步分泌，导致创面处于持续炎症阶段，难以愈合，最终形成慢性创面[12-13]。

2.3 生长因子缺乏

细胞生长因子（growth factor，GF）能刺激靶细胞、促进分裂增殖和各种损伤组织修复、增加细胞外基质合成，对创面愈合起着重要作用[14]。王莹等研究显示，慢性创面分泌的GF 不足[15]；Koenen 等认为，慢性创口液中基质金属蛋白酶2和基质金属蛋白酶9 比例过高，使得GF 降解，进而导致创面难以愈合[16]。

3 慢性创面的治疗

3.1 清创术

法国军医Pierre Joseph Desault 于1790 年首次提出了清创术的概念。清创术是治疗慢性创面最基础的手段，其他治疗方案均以清创为基础[17]。手术清创能彻底清除创面表面感染及坏死组织，保留新鲜、血供良好的组织，为创面愈合提供一个良好的微环境。目前，尖锐手术清创、机械清创、超声清创等是临床中常用的清创方法，此外，还有酶学清创、自溶性清创、生物清创等[18]。超声清创对慢性创面清创比较彻底，但可能对周围正常组织造成损伤。自溶性清创是在创面表面覆盖一种可以保持创面湿润的特殊敷料，以达到清除创面坏死组织的目的，其作用温和，不会损伤创面周围组织，但清创效果有限，且需要较长时间[19]。酶学清创常用的有胶原、胰蛋白酶、透明质酸酶等，通常需要联合机械清创使用，且费用较高，不利于广泛应用[20]。生物清创又称蛆虫疗法，具有清除创面坏死组织、抗感染及促进肉芽组织生长的作用[21]。清创是所有治疗方法的基础，无论选择何种治疗方式，首先均要进行彻底清创，但对于较大创面，一期不能直接闭合，通常需要联合其他治疗手段。

3.2 高压氧

慢性创面处于一种缺氧状态，而创面愈合的每一阶段都需要氧气的参与[22]。有研究表明，缺氧环境对创面愈合有阻碍作用，包括影响血管生成，使各种促进创面愈合的细胞增殖速度减慢，甚至停止分裂，影响创面愈合，进而形成慢性创面[23]。高压氧治疗是以一个大气压以上的压力运转100%氧气，通过增加皮肤和周围组织的氧量促进创面愈合。有研究对11 例糖尿病及软组织放射性坏死所致慢性创面的患者进行高压氧治疗，患者接受连续30～40 次高压氧治疗，每周治疗5天，治疗前后造影显示，经高压氧治疗后，灌注显著增加，且灌注改善的创面均在高压氧治疗结束后30 天内愈合[24]。高压氧不仅能改善创面的缺氧环境，对创面的炎症因子也有一定清除作用，从而为创面修复提供一个有利环境，但高压氧疗需要多次治疗，治疗周期较长。

3.3 负压创面治疗技术

1992 年，德国Ulm 大学创伤外科Felischman博士首创负压创面治疗技术（negative pressure wound therapy, NPWT），用于治疗四肢软组织感染；1994 年，裘华德教授首次将负压封闭引流技术引入我国[25]。NPWT 是在创面表面覆盖或在创面腔隙中填充医用泡沫敷料后，用生物半透膜覆盖，形成一个闭合环境，通过与负压装置连接，充分引流出渗血、渗液及坏死组织，从而保持创面清洁，促进创面愈合[26]。Borys 等的研究认为，NPWT 的应用也改变了基质金属蛋白酶的存在和功能，基质金属蛋白酶不仅重构细胞外基质，还参与炎症和皮肤伤口愈合过程，在应用NPWT后，其表达减少，从而促进慢性创面愈合[27]。Ma 等对48 例软组织缺损患者进行研究，其中试验组26 例进行NPWT 治疗，对照组22 例用凡士林纱布覆盖，结果显示，试验组应用NPWT 后第7 天和第15 天有大量的高灌注和再灌注区域，而对照组在同一时间点的高灌注和再灌注区域面积减少；研究后期，试验组新生血管丰富，胶原纤维排列紧密有序，而对照组新生血管较少，且胶原纤维排列紊乱；在第7 天、第15 天，试验组新生血管的成熟度明显高于对照组[28]。NPWT 能够促进肉芽组织形成，增加血管生成量，加速伤口新生血管形成，增加血流灌注，从而加速伤口上皮化，促进创面愈合。NPWT 是目前临床中应用较为广泛的治疗手段，对于一期无法闭合的创面，NPWT 可以提供一个相对无菌的环境，并且可以减少换药次数，减轻换药带给患者的痛苦，但NPWT 费用较高，且使用1 周就需要更换。

3.4 植皮术

在解除病因、急性炎症控制后，较小、较浅的慢性创面可通过换药等保守治疗方式治愈，而对于面积、深度较大的创面，手术治疗是关键，其中，皮片移植及皮瓣修复是最常用的技术。创底新鲜、血供良好、无重要或深部外露的创面可运用皮片移植，该手术简便易行，对患者创伤小，供区损伤小。根据皮片厚薄，可分为刃厚皮、中厚皮、全厚皮及直皮下血管网皮片[29]。刃厚皮含表皮及少量真皮，供皮区愈合后无瘢痕增生，但移植后皮片易挛缩、耐磨性差、关节功能欠佳，主要适用于非功能部位的大片创面及肉芽组织，或烧伤后期整复治疗无中厚皮片供区时[30]。中厚皮含表皮和真皮的1/3～1/2，存活后耐磨性好、收缩性小，但有一定色素沉着，且供皮区会有瘢痕增生[31]。全厚皮包括表皮和真皮全层，存活后弹性好、色泽及耐磨性较好，接近正常皮肤，但皮片较厚，存活力较差，供区损伤也较大，仅用于面部、手掌、足底等部位慢性创面修复。真皮下血管网皮片，包括表皮、真皮全层以及真皮下血管网。该皮片易建立血液循环、弹性好、收缩小、色泽正常、耐磨性及柔软性接近正常皮肤，主要适用于面部、颈部、手掌、足底等显露部位及易摩擦、负重部位的慢性创面修复[32]。而对于有肌腱、骨、关节、重要血管、神经等深部组织裸露的创面、不稳定的贴骨瘢痕及局部血运不良的慢性创面则需行皮瓣移植。根据创面类型、创面周围软组织及血管情况，可选择的皮瓣类型主要有随意皮瓣、岛状皮瓣、远处带蒂皮瓣、穿支皮瓣及游离皮瓣等[33]。在临床中，应根据患者病情、慢性创面部位、患者需求等选择恰当的皮片或皮瓣修复慢性创面。植皮与皮瓣修复适用于不同慢性创面的治疗，但转移的皮瓣存在坏死风险，对于年龄较大、基础疾病较多且不能耐受手术的患者，皮瓣移植术中时间较长，存在一定手术风险。

3.5 新型生物敷料疗法

新型生物敷料包括水凝胶敷料、水胶体敷料、藻酸盐敷料、泡沫敷料、亲水性纤维敷料、银离子敷料等，临床中以银离子敷料最常用。银离子抗菌功能敷料含有可直接作用于致病菌的银离子微粒，属于银离子抗菌剂，不仅可以干扰细菌细胞壁合成，破坏细菌细胞膜，对细菌蛋白质和DNA 的合成也有抑制作用[34]。其显著的抗菌作用可以有效促进创面愈合。有研究表明，银离子敷料对减轻创面感染及改善创面微环境具有明显作用，可以缩短创面修复的时间[35]。张家平等在《含银敷料在创面治疗中应用的全国专家共识（2018版）》中提到不同的含银敷料在慢性创面治疗中所起的作用不同，应结合创面渗液情况、创面是否存在腔隙及坏死组织残留情况等选择合适的敷料[36]。水凝胶敷料为亲水性网络结构，以水为分散介质，具有高度交联性和良好的组织相容性，不会引起毒性和炎症反应，能够有效保持创面的湿润环境，且对创面渗出物有一定吸收作用，隔绝外部环境，避免细菌污染[37]。藻酸盐敷料是一种从褐藻中提取的吸湿性较强的天然线性多糖，能保持创面湿润，向创面释放Ca+，诱导血小板活化，加速创面愈合[38]。不同类型生物敷料作用机理和适用范围不同。Geng 等研究发现，在压力性损伤中银离子敷料和海藻酸盐敷料是最佳的敷料类型[39]；Zhang 等及Wu 等的研究发现，在糖尿病足创面中，水凝胶敷料最佳[40-41]。因此，临床上对于不同类型慢性创面，应结合新型敷料特性进行选择。

3.6 光生物调节

光生物调节（photobiomodulation, PBM）又被称为低强度激光治疗，是一种安全、无痛、易操作的创面治疗手段。该技术主要利用人工光源（可见光、红外光、紫外光和激光等）对创面进行照射，通过减轻创面炎症、缓解局部疼痛和减少氧化应激反应等途径，达到促进创面组织再生修复的目的[42]。研究表明，不同的光波长度和能量密度对创面有不同的作用[43-44]。创面光照治疗专家共识建议慢性创面治疗首选半导体式激光二极管，波长660 nm 和890 nm、功率密度50 mW/cm2、能量密度2 J/cm2、辐照时间30 s、光源距离创面1 cm[45]。Taradaj 等分别用940 nm、808 nm 和658 nm 三种不同波长的激光治疗压力性溃疡，结果显示，658 nm 的激光对压力性溃疡治疗效果更好[46]。因此，在应用PBM 时，需要选择适当的参数才能达到促进创面愈合的效果。光生物调节对慢性创面有改善作用，是一种无接触、无创、舒适度高的治疗方式，患者接受度高。红蓝光联合治疗可以缩短创面愈合时间，改善创面环境，减轻患者痛苦。但对于大面积创面，单纯采用光照治疗很难治愈，常需联合其他治疗手段。

3.7 生长因子治疗

GF 是一类通过与质膜上的特异受体结合而发挥作用的多肽，可以促进细胞增殖。成纤维细胞生长因子（fibroblast growth factor, FGF）是促进创面愈合的重要因子之一[47]。唐黎珺等将100 例慢性创面患者分为两组，分别进行NPWT 联用生理盐水冲洗治疗和NPWT 联用重组碱性成纤维细胞生长因子（recombinant basic fibroblast growth factor, rh-bFGF）溶液持续冲洗，结果显示，使用FGF 溶液冲洗的患者创面新生肉芽组织的覆盖率增高，创面感染率降低[48]。胰岛素样生长因子-1（insulin-like growth factor-1, IGF-1）在组织修复与创面愈合中具有重要的促进作用。研究表明，糖尿病慢性溃疡患者血浆及溃疡创面的IGF-1 含量相对较低，影响了创面愈合[49]。临床中常用含有GF 的凝胶、喷雾等涂抹于创面，使创面GF 水平升高，进而达到促进创面愈合的效果。

3.8 皮肤替代物治疗

皮肤替代物是指移植于人体创面，能替代部分或全部皮肤功能的各类医用材料，包括应用前进行过加工和培养的自体、异体及异种移植物，以及人工合成的移植材料[50]。皮肤替代物包括传统皮肤替代物（同种人工合成膜、同种异体皮、异种皮）和组织工程皮肤（真皮替代物、表皮替代物和全皮替代物）。皮肤替代物主要有以下作用：一是防止水分与体液从创面蒸发和流失；二是防止感染；三是促进肉芽或上皮逐渐生长，从而促进创面愈合[51]。在临床中，双层人工真皮技术较为成熟，应用也较广。对于存在肌腱、神经、血管、骨骼外露的创面，使用人工皮肤替代物后，仅需植皮就可以闭合创面，对供区损伤较小，但人工皮肤替代物价格昂贵，抗感染能力较差，难以广泛应用于慢性创面。

3.9 富血小板血浆治疗

富血小板血浆（platelet-rich plasma, PRP）是通过离心的方式从自体血液中提取血小板和血浆的浓缩物，即血浆中的血小板浓度比基础值高[52]。目前临床上使用的PRP 浓度至少为基础血浆的2 倍以上。PRP 的制备方法较多，但目前关于最佳血小板浓度的PRP 制剂尚未达成共识[53]。PRP 治疗慢性创面的机制包括：PRP 激活后释放出可以促进组织修复的GF，从而加速创面愈合；PRP 中含有的高浓度白细胞使机体的抗感染能力增强；PRP 中包含的纤维蛋白能为细胞爬行提供支架[54-55]。Qu 等的Meta 分析结果显示，与非PRP 组相比，PRP 可提高糖尿病下肢慢性溃疡创面的愈合率、缩短愈合时间并减小伤口大小。Miłek 等对100 例压力性溃疡患者进行随机对照试验，结果显示，治疗20 天后表皮与肉芽组织一起出现，真皮形成；与传统敷料相比，PRP 敷料治疗可使溃疡大小显著减小，50%以上的溃疡完全愈合[57]。PRP 取材于自体，在治疗慢性创面时对机体损伤较少，适用于老年患者。但目前PRP 的制备尚无统一标准，不同浓度PRP 对创面愈合效果也有所不同。

3.10 干细胞移植治疗

近年来，以胚胎干细胞、间充质干细胞为主治疗慢性创面的干细胞技术发展迅速[58]。干细胞可以分化成纤维细胞和角质细胞，在创面愈合中发挥重要作用，其分泌的可溶性介质具有血管生成和抗炎的特性，脂肪来源干细胞（adipose-derived stem cell, ADSCs）是当前临床中运用较多的干细胞类型之一[59]。Ebrahim 等对成年雄性白化小鼠进行研究，结果显示，与单独使用PRP 相比，PRP+ADSCs 组在7 天和14 天后伤口愈合更好，联合治疗促进了再上皮化和肉芽组织形成，使表皮厚度和血管生成显著增加[60]。Moon 等将59 例糖尿病溃疡患者随机分为ADSCs 治疗组和聚氨酯薄膜对照组，结果显示，治疗组8 周创面完全闭合的受试者比例为73%、对照组为47%，治疗组12 周创面完全愈合的比例为82%、对照组为53%[61]。由此可见，脂肪干细胞有利于加速创面愈合，缩短创面愈合时间。干细胞对慢性创面修复有良好的效果和应用前景，但是，目前干细胞治疗慢性创面应用还不广泛，处于临床研究的初级阶段，其安全性和有效性仍需大量临床试验加以验证。

3.11 中医药物治疗

中医治疗慢性创面包括内治法和外治法。内治法主要是根据患者的病情和证型辨证施治，需分清阳证和阴证，以达到去创面腐肉、长新肌的目的[62]。外治法有膏剂治疗、针灸治疗、散剂外敷、中药熏洗等，可以缓解创面疼痛，减小创面面积，进而达到促进创面愈合的目的[63]。生肌玉红膏具有活血化瘀、消肿止痛、敛疮生肌等功效，是中医治疗慢性创面的常用方剂，包括轻粉、白蜡、紫草、白芷、甘草、当归、血竭、麻油，诸药合用可使腐肉易脱，新肉即生，疮口自敛[64]。陈广林等对56 例糖尿病足慢性创面患者进行研究，试验组在对照组基础上联用生肌玉红膏，结果显示，在创面肉芽组织覆盖率、创面缩小程度、菌落清除率等指标上，试验组较对照组均有明显优势[65]。

4 小结

随着经济的快速增长、人口老龄化加剧及生活方式的改变，慢性创面发病率也随之增加。慢性创面不仅影响患者的身心健康，给其日常生活带来不便，也给患者家庭及社会带来了负担。随着疾病谱的变化，因慢性病所致的慢性创面发生率也不断提高。慢性创面的发病机制复杂，与创面局部组织缺氧、持续炎症反应、GF 缺乏等有关。随着对慢性创面的深入研究，针对慢性创面的病因及发病机制，临床上对其有多种治疗方法，均取得了一定疗效，但在具体临床应用中还需根据患者实际情况选择适宜的治疗方式。清创是治疗慢性创面最基础的手段，无论采用何种治疗方案，均要保证创面的新鲜。NPWT、高压氧、新型银离子敷料、光生物调节对慢性创面的治疗起辅助作用，但治疗周期较长。通过改善创面GF 的水平，可以促进创面生长。目前，部分新型技术，如PRP、干细胞治疗均处于临床研究阶段，仍需大量临床试验证明其疗效。

综上，在临床中应根据慢性创面的病因，结合患者的病理生理特点，选择适宜的治疗方案，以提高慢性创面的治疗效果及治愈率。