以反复腹痛为主要表现的遗传性血管性水肿1例并文献复习

王畅畅，李 巍，董 翔，高亚东，2

1.武汉大学中南医院过敏反应科（武汉 430071）

2.浙江大学医学院附属第一医院变态反应（过敏）科（杭州 310003）

遗传性血管性水肿（hereditary angioedema，HAE）是一种罕见的常染色体显性遗传病，据估计约有1.5/100 000 人受HAE 困扰[1-2]。临床上，HAE 患者常表现为反复发作的、局限性、自限性皮肤及黏膜下水肿，水肿可累及身体多个部位，最常见的部位包括四肢、颜面、生殖器、消化道及呼吸道黏膜[3]。胃肠道受累占临床表现的80%，常与其他胃肠道疾病混淆，如阑尾炎、胆囊炎、胰腺炎和缺血性肠炎，因此，HAE 常被误诊误治[4]。本文报告了1 例以反复腹痛为主要临床表现的HAE 病例，通过分析该患者的临床表现、实验室检查、影像学结果、治疗方案及转归，并检索相关文献进行系统复习，以供临床参考。

1 病例报告

患者，女性，36 岁，因反复腹痛3 年余，于2023 年8 月在武汉大学中南医院就诊。2020 年7 月，患者无明显诱因出现腹痛，以脐周绞痛为主，无恶心、呕吐、便秘、腹泻、血便等不适，外院肠镜检查未见明显异常，后腹痛自行缓解，期间腹痛间断发作，性质基本同前，偶伴恶心、呕吐不适，3～5 天内均可自行缓解，遂未予特殊诊治。2021 年10 月，患者腹痛再次发作，性质同前，伴呕吐，外院腹部CT 提示中下腹小肠肠壁广泛增厚伴腹盆腔积液，行剖腹探查术示右下腹部分小肠粘连、部分肠管明显水肿、肠腔狭窄，遂行小肠部分切除术+肠粘连松解术，术后腹痛好转出院。院外仍有间断腹痛，曾给予小剂量激素、抗组胺药、抗感染治疗，均未见明显改善。2023 年8 月24 日，患者腹痛再次发作，性质同前，外院检查结果显示：白细胞13.4×109/L，中性粒细胞百分比84.8%，腹部CT 局部小肠壁明显增厚伴周围渗出、腹水（图1），小肠镜检查未见明显异常（图2）。为求明确诊断，患者遂于2023年8 月28 日来我院就诊，既往无慢性病史，否认雌激素及血管紧张素转化酶抑制（angiotensinconverting enzyme inhibitor，ACEI）等特殊药物使用史，体格检查：体温36.5℃，脉搏68 次/分钟，呼吸19 次/分钟，血压110/61 mmHg，颜面、口唇皮肤正常，咽部无红肿，腹平软，有压痛，无反跳痛，肝脾肋下未及，肝区及双肾区叩痛（-），Murphy 征（-），移动性浊音阴性，双下肢无水肿，其余查体无异常。

图1 患者急性发作期腹部CTFigure 1.Abdomen CT during an acute attack of the patient

图2 小肠镜检查结果Figure 2.Results of small intestine endoscopy

患者入院后完善相关检查，实验室检查结果见表1，提示血液常规、肝肾功能、尿便常规等均未见明显异常，超敏C 反应蛋白5.53 mg·L-1，补体C4 ＜0.073 5 g·L-1，自身免疫性抗体、ANCA 抗体谱未见异常，EB 病毒、巨细胞病毒、结核菌素试验、结核T-SPOT、传染病四项均未见异常。CT 小肠结肠造影示小肠各段管壁未见明显增厚及肿块、升结肠可见管腔稍扩张（图3）。结合上述检查结果，排除炎症性肠病、肠结核、感染性疾病、肿瘤引起的腹痛，排除药物、过敏、肾病或活动性免疫复合物性疾病所致水肿，高度怀疑HAE 诊断。遂进一步检测C1 酯酶抑制物（complement 1 esterase inhibitor, C1-INH） 浓度及功能如下：C1- INH 功能＜7.0%（参考值范围≥58.9%）；C1- INH 浓度15.12 μg·mL-1（参考值范围81.46～291.29 μg·mL-1）；补体C4 浓度15.14 μg·mL-1（参 考值范围72.85～372.95 μg·mL-1）。根据2021 版世界变态反应组织/欧洲变态反应与临床免疫学会（WAO/EAACI）管理指南诊断标准[5]，患者确诊为HAE，后续维持治疗方案为拉那利尤单抗注射液，每两周一次，每次300 mg。随访期间患者腹痛症状较前好转，无反复发作，随后进行家系调查，其一子一女的C1-INH 浓度和功能、C4 水平均明显低于正常值。

表1 实验室检查结果Table 1.Results of laboratory test

图3 CT小肠结肠造影Figure 3.Small intestine and colon enterography

2 讨论

HAE 是一种罕见的常染色体显性遗传病，其主要发病机制为C1-INH 基因缺陷导致血浆C1- INH含量和（或）功能低下。当C1-INH 缺乏或功能不全时，激肽系统活性将失去调控，导致激肽水平增高，进而使血管通透性增加、血浆外渗，最终导致水肿发生[6]。根据其发病机制的不同，HAE 又被分为1 型（type 1 hereditary angioedema, HAE-1）和2型（type 2 hereditary angioedema, HAE- 2），HAE-1型患者C1-INH 浓度及功能均降低；HAE-2 型患者C1-INH 浓度正常或增高，但功能降低[5]。极少数HAE 患者C1- INH 浓度和功能均正常，称为HAE- nC1- INH，目前国内尚未见报道[7]。

HAE 在临床上主要以反复发作、难以预测的皮肤和粘膜下水肿为特征，其水肿常为自限性，一般持续3～5 天可自行缓解[8-9]。胃肠道受累是HAE 的重要特征，也是常见并发症之一。胃肠道黏膜水肿会出现持续剧烈腹痛、恶心、呕吐和腹泻等症状，常被误诊为急腹症，导致不必要的腹部手术。腹痛在HAE 患者中发生率高达93%，据报道，高达80%的HAE 患者腹痛反复发作[10]。一项国外研究发现，在149 例HAE 患者的521 次腹痛发作中，49%的腹痛是唯一症状，且有腹部手术史的患者比例较高，包括阑尾切除术、胆囊切除术和子宫切除术[11]。一项纳入107 例患者的中国队列研究也发现，约70%的HAE 患者在水肿发作时出现腹部症状，主要表现为疼痛、恶心、呕吐、腹泻和便秘，易误诊为胃肠炎和阑尾炎，其中24.7%患者接受了不必要的阑尾切除术或剖腹手术[12]。HAE 患者腹痛可表现为急性或反复性疼痛，发作前多有情绪激动、饥饿及劳累等诱因[13-14]。这些腹痛症状可持续多年而无任何相关的呼吸道或皮肤受累[15]。更为少见的HAE 患者表现为血便和肠套叠，国外一例病案报道提到，一位19 岁女学生因期末考试压力诱发HAE，仅表现为急性腹痛，腹部CT 提示结肠受累导致肠套叠[16]。部分HAE 病例也有以月经及妊娠时出现腹水为主要表现，月经结束症状随之消失[17]。HAE 的临床表现具有很大的异质性，不同患者水肿发作时间、部位、严重程度等存在较大差异，甚至同一患者每次发病症状也不尽相同[4]。这使得HAE 的早期诊断、预防及个体化治疗面临巨大挑战。

HAE 主要根据患者既往病史、临床表现及补体学检查进行诊断，C1-INH 功能低下和含量的减少是诊断本病的关键[18]。由于其罕见性和不同的临床表现，HAE 的诊断具有挑战性。既往的研究显示，中国患者确诊延迟12.6 年，欧洲和美国患者延迟8～10 年[7,19-20]。HAE 相关腹痛发作的识别更加困难，特别是以胃肠道水肿为主要或唯一临床表现的患者。对于反复发作的腹痛且超声或CT 可见肠壁水肿/腹水的患者，如伴以下任一情况应高度怀疑HAE：皮肤水肿史；呼吸道水肿史；阳性家族史；抗组胺药、糖皮质激素、奥马珠单抗和肾上腺素治疗无效；儿童或青少年期发病；肿胀前有前驱症状或诱发因素；不伴风团[5]。补体C4 的测定可作为筛选实验，在HAE发作期间补体C4 明显降低[11]。一项队列研究发现，8 226 例补体C4 降低的患者中有2 名确诊为HAE，HAE 在补体C4 下降人群中的患病率为2.43/10 000[21]。因此，对于有临床症状且合并补体C4 下降的HAE 患者，应予重点关注。HAE 急性期治疗的主要目的是缓解症状，可给予C1- INH浓缩剂、缓激肽受体拮抗剂艾替班特和血浆激肽释放酶抑制剂艾卡拉肽[22]。缓解期治疗以预防为主，除针对某些可能的诱发因素采取保护措施外，还可以采用弱雄性激素达那唑、激肽释放酶抑制剂拉那利尤单抗和抗纤溶制剂氨甲环酸治疗[23]。既往研究表明，87%的HAE 患者在长期预防使用弱雄性激素达那唑治疗后，腹痛发作次数及腹部症状的严重程度评分均较前明显下降[12]。

综上所述，HAE 临床患病率较低，但现阶段临床医师对HAE 的认识尚不足，HAE 极易被误诊误治，确诊周期长，因此其早期诊断仍然是一个重大挑战。本文通过回顾性分析一例以反复腹痛为主要表现的HAE 患者的发病及诊疗经过，并检索相关文献进行讨论，以期提高临床医师对HAE 的认识。