TACE治疗中晚期肝细胞癌的精细化探索

王哲，张震生，唐荣，陈平平，章家超，曾勇超

海南医学院附属海南医院/海南省人民医院 肝胆胰外科，海南 海口 570100

肝癌是全球常见的癌症之一，在所有癌症病死率中排名第3 位；肝癌在我国是排名第4 位的常见恶性肿瘤及第排名第2位的肿瘤致死病因[1-3]。在所有肝癌类型中，肝细胞癌（hepatocellular carcinoma，HCC）占比高达75%～85%。HCC起病隐匿，大多数患者初诊即是中晚期，生存期及生活质量大大降低。晚期HCC的治疗主要依赖靶向治疗、免疫治疗以及全身化疗等，但临床效果有限[4]。在20世纪90年代，对于无法手术切除的中晚期HCC患者，肝动脉化疗栓塞（transarterial chemoembolization，TACE）首次作为HCC的一线治疗选择。然而，由于中晚期HCC患者个体差异较大，并非所有患者都能从常规TACE治疗中获得满意疗效；且多次重复的TACE会加重肝功能损伤，影响患者预后。随着医学的发展和进步，以TACE为桥梁，不断涌现新的HCC治疗模式和治疗策略，以弥补现阶段治疗方式的不足。本文以TACE为中心，回顾了TACE治疗技术的历史，深入讨论了TACE治疗的精细化发展，临床应用中对患者进行分层管理，并提供个体化的TACE治疗选择，提高中晚期HCC患者的疗效和预后。

1 TACE的历史发展

TACE治疗的历史可以追溯到上世纪70 年代，当时研究人员开始尝试通过肝动脉注射化疗药物来治疗HCC。最初的策略是将化疗药物（如阿霉素）直接注射到肝动脉中，以达到更高的药物浓度并减少对正常组织的毒性。到上世纪90年代，随着医学技术的进步，TACE治疗策略逐渐演变为同时使用栓塞剂和化疗药物，以实现肝动脉的栓塞和肿瘤的药物浸润[5]。

正常肝组织的血液供应主要来自门静脉，在中晚期HCC患者中，肿瘤的血供几乎完全依赖于肝动脉。TACE是一种局部治疗方法，通过微创介入的方式将化疗药物直接注入肝动脉中，可以使药物浓度在肝癌局部达到较高水平，从而实现肿瘤细胞的坏死和凋亡。此外，栓塞剂的应用可以进一步增强栓塞效果，阻断肿瘤的血液供应，使肿瘤缺血、缺氧，从而达到抑制肿瘤生长的目的。TACE是当前HCC最常用的治疗方法之一，可显著延长中晚期HCC患者的生存期[6]。巴塞罗那临床肝癌（Barcelona Clinic Liver Cancer，BCLC）指南推荐TACE作为中期HCC的标准治疗方式[7-8]。我国《原发性肝癌诊疗指南（2022年版）》指出，TACE适用于CNLC（China Liver Cancer Staging）Ⅰb～Ⅲb期HCC，其中，Ⅱb、Ⅲa期HCC患者可将TACE作为首选治疗方案[9]。

然而，由于中晚期HCC患者异质性较大，超过40%的患者对TACE治疗不产生反应。对于存在微小坏死的HCC患者，TACE治疗可以延长患者生存时间；而对于没有微小坏死的HCC患者，则不太适合TACE治疗。同时，单次TACE治疗可以最大化地提高中期HCC患者的治疗效果，而多次TACE治疗会加速肝功能恶化，抑制宿主免疫系统对肿瘤进展的抗体反应，对肝细胞再生产生负面作用，并不能提高患者的预后[10]。

2 TACE治疗的精细化发展

TACE作为一种中晚期HCC的重要治疗方法，在临床实践中已取得了一定的成功。然而，TACE的使用仍然存在一些挑战和限制，如治疗反应的不一致性、肝功能受损和肿瘤复发等。因此，需要进一步的研究和改进来提高TACE治疗的有效性和安全性。总体而言，TACE治疗在中晚期HCC患者中具有较好的疗效和优势，但在具体的临床应用中应根据患者的病情和年龄等因素进行分层管理，并提供个体化的TACE治疗选择。

2.1 TACE治疗的评估

2.1.1 肝功能

常用的肝功能评估工具包括Child-Pugh分级和MELD（model for end-stage liver disease）评分。Child-Pugh分级是根据患者的黄疸、腹水、蛋白质合成能力、肝性脑病和营养状况等指标进行评估，分为A级、B级和C级。MELD评分是根据患者的血清肌酐、总胆红素、INR等指标计算得出。一般来说，对于Child-Pugh A级（肝功能正常）和MELD评分较低的患者，TACE治疗是相对安全和有效的；而对于Child-Pugh B级（轻度肝功能受损）和C级（重度肝功能受损）的患者，需要谨慎评估治疗风险和获益。

在Child-Pugh分级中，肝性脑病和腹水是两个极其主观的指标，存在明显的临床偏倚。研究表明，基于胆红素和白蛋白水平的ALBI评分体系，能更加客观地反映肝功能水平[11]。ALBI评分体系分为3 个等级：1 级＜-2.60，2 级-2.60～-1.39，3级＞-1.39[ALBI评分=log10胆红素×0.66+白蛋白×（-0.85）][12]。改良的ALBI评分体系（mALBI）将ALBI 2级细分出2a级和2b级，在1、2a和2b级之间提供了患者的均衡分布，对HCC患者有更好的预后和预测价值[13]。在确定治疗策略和预测个体患者的预后时，参考ALBI的评分，对精细化TACE治疗方案有指导意义。

2.1.2 肿瘤特征

在BCLC指南中，TACE主要适用于BCLC中期（BCLC B期）和中晚期（BCLC C期）的HCC患者[7-8]。BCLC B阶段的患者通常具有较大的单个肿瘤（最大径超过5 cm）或多发肿瘤（最多3个，最大径不超过3 cm），同时伴有较好的肝功能（Child-Pugh A级）和无严重症状。BCLC C阶段的患者肝功能状态通常在Child-Pugh A～B级并伴有肿瘤进展（大肿瘤、多发肿瘤、血管侵犯、肝外扩散等）。我国《原发性肝癌诊疗指南（2022年版）》指出，TACE适用于高龄、肝功能不全、肿瘤高危部位等非手术原因不能或不愿接受手术切除或消融治疗的CNLC Ⅰa、Ⅰb和Ⅱa期肝癌患者，以及CNLC Ⅱb、Ⅲa和部分Ⅲb期肝癌患者[9]。该指南与BCLC指南类似，通过Child-Pugh分级、肿瘤大小、数量、血管癌栓和肝外转移等指标对TACE治疗的选择进行评估。

BCLC最常见的肝癌分期为C期，首诊时中位肿瘤最大径即已达到6.5～6.7 cm[14]，很难评估HCC患者是否能接受TACE治疗。利用CT容积法测量TACE前残余肝体积（remnant liver volume，RLV）和肿瘤体积（tumor volume，TV），用体表面积（body surface area，BSA）标准化后计算残肝体积（RLVBSA），小RLVBSA与HCC患者TACE术后慢性肝功能损伤、生存期降低呈正相关。因此，残肝体积也可评估HCC患者TACE治疗的预后[41]。另一项基于CT放射组学的模型，预测患者在初始TACE单一治疗后会发生肝外扩散或血管侵犯。该模型提出，可以对HCC患者的EVIT进行术前个体化预测[15]。

中国学者开展全国多中心研究，提出了出更适合中国HCC患者TACE治疗分层的six-and-twelve模型，即以“6”和“12”作为截断值，将患者分为3层：肿瘤大小和数量的总和≤6、＞6但≤12以及＞12。3个层次的TACE治疗后患者中位生存期显著不同，能个体化预测患者3年生存率和中位OS[16]。

2.1.3 血液标志物

低白蛋白、高胆红素或甲胎蛋白（AFP）、大肿瘤与HCC患者死亡风险呈正相关，肝动脉栓塞预后（hepatoma arterial-embolization prognastic，HAP）评分将患者分为4个风险组：A、B、C和D组（分别为0、1、2 和＞2）。A、B、C和D组的中位生存期分别为27.6、18.5、9.0和3.6个月[17]。

中山大学肿瘤防治中心的研究人员以门静脉侵犯、肿瘤数量、肿瘤包膜、甲胎蛋白、天冬氨酸转氨酶和吲哚菁绿15 min潴留率（ICGR15）这6个指标建立了一种有效的列线图，对TACE治疗后无法手术切除的HCC患者提供了准确的预后预测，其预测效能优于多国临床肝癌系统[18]。

近期开发的pre-TACE和post-TACE模型，用于评估中晚期HCC患者危险分层和个体化预后预测。所提出的模型表明，影响患者生存的因素包括肿瘤数量和大小、甲胎蛋白、白蛋白、胆红素、血管侵犯、病因和对mRECIST（modified Response Evaluation Criteria in Solid Tumors）的反应。该模型比现有模型具有更好的预测准确性，并建议将患者按模型分为4个不同的风险类别[19]。

2.1.4 术后辅助TACE治疗的评估

肝癌术后辅助TACE治疗已经写入肝癌治疗指南，但是临床上依旧存在疑虑。在中晚期HCC中出现微血管侵犯（microvascular invasion，MVI）的情况下，采用几次TACE作为术后辅助治疗可以有效减少肿瘤复发、延长患者生存期，这个问题一直存在争议。研究结果表明，HCC R0肝切除后仅做1次TACE，而后续采用随访复查的方式，可以最大化地提高中期HCC患者的治疗效果；而多次TACE治疗未能进一步提高患者的预后[10]。

除MVI是否阳性作为预测指标之外，研究发现，HCC R0 肝切除标本的组织学肿瘤微坏死是决定辅助TACE治疗的另一重要因素。浙江大学附属第一医院的研究人员探讨了HCC手术后组织切除标本中组织学肿瘤微坏死对于决定是否辅助TACE治疗的影响，结果表明对于存在肿瘤微小坏死的HCC患者，尤其是那些Nscore=2（中度微坏死≥20%、≤50%）的患者，TACE治疗可以延长生存时间；而没有肿瘤微小坏死的患者则不太适合TACE治疗[20]。由此可见，HCC患者肿瘤微坏死是一种被忽视的病理特征，在TACE辅助治疗中具有显著的临床价值。

2.2 TACE治疗

TACE治疗是利用微创介入的方式将导管插入到肝动脉后，注入栓塞剂，阻断肿瘤的血液供应，引起肝癌细胞的缺血、缺氧而坏死。同时，使用药物或药物栓塞微球，可起到化疗性栓塞的作用，从而实现肿瘤细胞的坏死和凋亡。本节从TACE方案选择、联合治疗选择等方面，对TACE治疗进行讨论。

2.2.1 TACE方案的选择

TACE主要分为传统TACE（cTACE）和药物洗脱微球TACE（drug-eluting beads TACE，DEB-TACE）两种治疗方式，关于TACE治疗方式选择的探讨从未停歇。

TACE中的药物使用与栓塞剂具有协同作用，但化疗药物在TACE中的作用仍存在争议。为了阐明DEB-TACE加载表柔比星与cTACE加载表柔比星-乙碘化油对HCC患者治疗后完全反应（CR）的差异，一项随机对照试验的研究结果表明，与DEB-TACE组相比，cTACE治疗后1 个月、3 个月HCC患者CR率更高，但栓塞后综合征的发生率也明显更高；因此，对于预期能够耐受栓塞后综合征的患者，为了达到CR可以选择cTACE[21]。另一项研究观察了HCC经TACE处理后，化疗药物在肿瘤血管中的扩散情况，结果显示，24 h内85.3%～97.2%的肿瘤细胞已经产生了坏死，而化疗药物在肝组织中仅移动很短的距离；该研究表明TACE的栓塞作用，而非化疗药物，对治疗HCC有着压倒性优势。此外，TACE治疗后CD4 和IL-17+CD4 T细胞的百分比显著增加；然而，载药并未影响TACE治疗后的免疫反应[22]。

与cTACE相比，DEB-TACE在治疗巨大HCC方面，患者具有更好的治疗反应、存活率和安全性。相比cTACE，DEB-TACE的肿瘤坏死更明显，局部控制率更高。特别是在做过一次cTACE后，碘化油沉积不住，容易廓清，需要用DEB-TACE来克服碘化油的缺陷[23]。

此外，TACE使用的药物必须是亲水性和水溶性的，通常为化疗药物，并非针对HCC开发。索拉非尼和雷帕替尼是亲脂性和中性药物，在HCC中具有疗效，2020年作为HCC的一线和二线标准治疗方法被批准使用。研究显示，可以通过脂质体将非水溶性的索拉非尼和雷帕替尼装载到栓塞剂上，从而实现更精准的TACE靶向治疗，减少系统性副作用。因为索拉非尼和雷帕替尼可直接作用于肿瘤部位，增加药物浓度和作用时间，这一方式可减少治疗周期，提高治疗效果[24]。这种新的载药模式为TACE治疗拓宽了思路，但仍需进一步的临床研究验证。

2.2.2 TACE联合药物治疗

目前，单用靶向药物、免疫药物，或者联合用药，对于晚期HCC患者的OS未有明显改善。在晚期HCC中，门静脉癌栓（portal vein tumor thrombosis，PVTT）发生率大概在35%～50%[25]，肿瘤扩散到血液中的风险增加，导致严重的负面因素及复发风险。在中晚期HCC治疗中，联合使用TACE包括系统性治疗、局部治疗和免疫治疗在内的组合疗法的临床试验正在如火如荼地进行中。TACE与药物系统治疗对晚期HCC存在一定的契合作用，TACE联合药物系统，是未来中晚期HCC的治疗趋势，有待多种临床试验和科研成果打破肝癌预后差的困局。

2.2.2.1 TACE联合靶向治疗

仑伐替尼（Lenvatinib，LEN）是一种独特的多激酶抑制剂，与一线HCC药物索拉非尼相比，LEN治疗可以显著提高患者无进展生存期（中位数：7.4 个月vs3.7个月）、进展时间（中位数：8.9个月vs3.7个月）以及根据mRECIST所测的客观缓解率（24.1%vs9.2%）[26]。一项Ⅲ期临床试验比较了LEN单药组和LEN-TACE联合治疗组治疗晚期HCC的临床效果，结果显示，LEN-TACE组患者的中位无进展生存期为10.6 个月，LEN组为6.4 个月；且LEN-TACE组患者的中位OS显著增加（LEN-TACE组17.8 个月，LEN组11.5个月）。根据mRECIST的评估结果，LENTACE组患者的客观缓解率更高（54.1%vs25.0%）[27]。

相比于单独的LEN治疗，LEN-TACE能够显著延长HCC患者的总体生存期和无进展生存期，同时也能提高患者的总体反应率。此外，LEN-TACE治疗还能有效地控制肝内肿瘤，从而进一步提高患者的生存质量。目前来看，LEN-TACE是一种具有潜在协同作用的治疗方法，是治疗晚期HCC的一个全新的选择。

2.2.2.2 TACE联合免疫治疗

肝癌免疫疗法有两个主要问题：一方面，肿瘤微环境的特点是免疫抑制；另一个复杂的层面，肝脏是一个独特的免疫耐受性器官，会不断暴露于外来物质中。因此，成功的免疫治疗必须依赖于克服肝脏的免疫耐受并破坏肿瘤微环境中的免疫逃逸机制[28]。晚期HCC免疫疗法包括免疫检查点抑制剂（ICI）、嵌合抗原受体T（CAR-T）细胞、树突状细胞疫苗和溶瘤病毒等，除ICI及CAR-T外，其他免疫治疗仍处于早期临床试验阶段[29]。

常见的ICI，包括anti-PD-1（programmed cell death 1）/PD-L1（programmed cell death ligand 1），如Nivolumab、Pembrolizumab、Durvalumab和Atezolizumab，以及anti-CTLA-4（cytotoxic T lymphocyte-associated antigen-4），如Tremelimumab和Ipilimumab，能够阻断肿瘤逃避免疫检查。肝癌对anti-PD-L1药物治疗的不良反应，很大程度上归因于独特的肝脏免疫耐受微环境，与肿瘤起源或类型无关。涉及抗血管生成药物和ICI或两种ICI的联合疗法可能具有协同作用，并且在晚期HCC中显示出更大的疗效[30]。Atezolizumab/贝伐单抗组合用于晚期HCC一线治疗取得了成功，并获得监管部门批准。

中期HCC的Ⅱ期IMMUTACE临床试验，调查了TACE联合Nivolumab治疗在中期HCC患者中的安全性和疗效。研究结果表明，根据mRECIST评估的ORR为71.4%（CR：16.3%，PR：55.1%，SD 4.1%，PD：14.3%）；患者中位随访20 个月后，中位无进展生存期（middle progression-free survival，mPFS）为7.2个月，策略失败的中位时间（median time to failure strategy，mTTFS）为11.2个月，至序贯系统治疗的中位时间（median time to subsequent systemic theragy，mTTSST）为24.9个月[31]。

TACE治疗局部激活免疫应答系统，减少肝癌细胞的免疫抑制作用，然后通过单抗治疗增强免疫系统对肝癌细胞的攻击性，从而提高治疗效果，延长患者的生存期。TACE联合免疫治疗对既往未接受过系统治疗的中期HCC患者具有一定的疗效，但具体临床可行性及药物究竟能发挥多大作用，仍需进一步研究。

2.2.2.3 TACE联合靶向+免疫治疗

TACE+ICIs+TKIs（酪氨酸激酶抑制剂，tyrosine kinase inhibitors）在不可切除肝细胞癌（uHCC）患者中显示出较好的疗效，这种方案不仅激活了细胞免疫，还激活了体液免疫[32]。一项回顾性研究报道了TACE联合靶向药仑伐替尼（Lenvatinib）和免疫药物卡瑞利珠单抗（Camrelizumab）治疗HCC的疗效和安全性。TACE联合仑伐替尼和卡瑞利珠单抗，在控制晚期HCC患者的肿瘤进展和延长中位OS方面显示出良好的效果，研究队列的客观缓解率和疾病控制率在第1个月分别为68.2%和100%，在第3个月分别为72.7%和95.5%；患者中位OS为24个月，中位PFS为11.4 个月；治疗过程中没有发生死亡或其他严重的不良反应[33]。

TACE联合替雷利珠单抗（Tislelizumab）和仑伐替尼，在治疗uHCC的Ⅱ期研究获得成功[34]。替西木单抗（Tremelimumab）+纳武利尤单抗（Nivolumab）联合或不联合仑伐替尼，再联合TACE的试验已进入Ⅲ期研究，疗效有待进一步验证[35]。

TACE联合靶向+免疫治疗最大的挑战，是确定治疗给药顺序和给药患者的精确选择，期待未来有更多的手段能将联合治疗的潜力激发出来。

3 小结

从目前中晚期HCC的治疗方案来看，以TACE为中心的治疗策略在综合治疗中起到了重要的桥梁作用。TACE与靶免药物的联合是TACE重新定位的新机遇。由于HCC疾病的特殊异质性，TACE精细化治疗能够带来更具针对性的患者获益。精准筛选目标人群，个体化设计TACE方案，精确判断治疗时机，显得尤为重要。除了围绕患者具体情况作出相应的TACE治疗外，还需合理结合系统治疗的手段。随着TACE精细化探索的不断深入，局部及系统治疗的结合与革新，多种手段相结合的精准化治疗方案将会为不同肿瘤负荷的肝癌患者带来福音。