中药降糖机制研究进展

温志歌 张 珊 倪 青

(中国中医科学院广安门医院,北京,100053)

中医学中的“消渴病”多认为是现代医学中的糖尿病,中医药在防治糖尿病有着丰富的理论知识与名贵的临床经验,追古溯源,春秋战国时期就有关于消渴病的记载,《本草纲目》记载治疗消渴的中药就有140余种,中药降糖作用确凿,而中药单方、复方多成分、多靶点协同作用的药理作用机制研究是中药现代化和国际化的“瓶颈”之一。中药降糖机制研究近年来取得明显进展,中药有效成分多数具有双向调节、多靶点的特征,在调节血糖的同时,可以有效改善症状,防治并发症。在中药降糖疗效确切的同时,中医理论也可以指导我们认识DM的病理演变过程,进一步科学阐释中药降糖的合理性。因此系统归纳近10年中药在改善IR(Insulin Resistance,IR)、保护胰岛B细胞功能两方面的作用及机制,厘清目前中药降糖发展动态,为降糖中药的临床应用、开发、进一步研究提供方向。

1 中医理论指导下的DM病理演变过程

脾失健运贯穿糖尿病发生发展的始终,IR也多被认为是脾的病变。血糖是由脾运化的水谷精微化生,水谷精微“上归于肺,通调水道,下输膀胱,水精四布,五经并行”,为机体组织(大脑)细胞的代谢活动提供能量,维持机体正常运作。脾不散精,输布异常,血糖等精微物质不能输布于脏腑,蓄积血液,形成“糖毒”性,此病理阶段与胰岛素抵抗相吻合。胰岛B细胞功能尚未损伤,暂时被“糖毒”蒙蔽,反应敏感性下降,可能会发生胰岛B细胞表型改变,去分化为无功能的B细胞形式。糖毒继而会衍生其他病理产物,如膏浊、湿热、痰瘀等,使脉络不通,气机壅塞,血液稠浊。病理产物堆积中焦,升降失常,脾的功能受损,脾虚失运,胰岛B细胞功能开始出现损伤,随着糖毒、浊毒、脂毒等进一步积累,脾虚加重,胰岛B细胞的功能受损加重,出现凋亡、B细胞数量下降,最终导致胰岛B细胞功能衰竭,病久及肾,肾脏功能也会出现下降。基于DM表现的IR和胰岛B细胞损伤2个病理阶段,我们从改善IR和保护胰岛B细胞2方面具体阐述中药降糖机制。

2 中药降糖机制

2.1 中药(单味药、有效成分及复方)治疗IR的作用机制

IR被视为2型糖尿病(Type 2 Diabetes Mellitus,T2DM)的标志[1],IR是外周组织对胰岛素的敏感性降低,导致葡萄糖利用障碍[2]。胰岛素合成/释放的缺陷和胰岛素信号转导异常都会降低胰岛素敏感性。尽管IR的确切原因尚不清楚,但氧化应激(Oxidative Stress,OS)、炎症、葡萄糖转运异常、肠道菌群、异位脂沉积、脂肪组织巨噬细胞外泌体等均被认为与IR有关[3]。中医药改善IR有着多靶点、多路径的特点,经检索文献总结为下机制。

2.1.1 抗氧化应激 OS是指机体氧化和抗氧化功能失衡,产生过多的自由基如活性氧(Reactive Oxygen Specis,ROS)导致组织细胞、蛋白等物质损伤。ROS激活核因子κB(Nuclear Factor Kappa B,NF-κB)通路及促分裂原活化的蛋白激酶(Mitogen Activated Protein Kinase,MAPK)下游的c-Jun氨基末端激酶(C-Jun N-terminal Kinase,JNK)通路[4],阻碍胰岛素受体及胰岛素受体底物相结合,导致胰岛素信号转导障碍,引起IR。OS下机体总超氧化物歧化酶(Superoxide Dismutase,SOD)、谷胱甘肽过氧化物酶(Glutathione Peroxidase,GSH-Px)等活性降低,脂质过氧化分解产物丙二醛(Malondialdehyde,MDA)含量升高[5]。研究发现黄精多糖[6]、泽泻多糖增加链脲佐菌素(Streptozotocin,STZ)诱导的DM大鼠组织SOD、GSH-Px含量,下调MDA水平,改善ROS损伤,增强胰岛素敏感性,改善IR[7]。津力达颗粒健脾运津,益气养阴,下调DM大鼠ROS含量,使SOD、GSH-Px活性增强,抑制JNK、p38MAPK应激信号通路来减轻肝脏IR[8]。

2.1.2 抗炎 炎症是IR的诱因之一。炎症反应通过各种转录因子介导的分子途径、OS反应、免疫炎症反应等激活炎症介质,干扰正常胰岛素信号转导,引起IR。中药可以调节炎症介质如肿瘤坏死因子-α(Tumor Necrosis Factor-α,TNF-α)、白细胞介素-1(Interleukin-1,IL-1)、IL-6、IL-8改善IR。绞股蓝总皂苷通过调控DM大鼠NF-κB信号通路,抑制炎症反应,调控胰岛素信号通路关键蛋白的表达,改善胰岛素敏感性,降低血糖水平[9]。五味子多糖可降低T2DM大鼠血清中IL-6、IL-1β、TNF-α和NF-κB水平,抑制机体炎症反应,降低空腹胰岛素水平,改善IR[10]。黄精通过减少T2DM大鼠脂肪细胞TNF-α的分泌,修复受损的胰岛素信号通路来减轻IR,改善糖脂代谢紊乱[11]。糖耐康(夏枯草、番石榴叶、三白草、女贞子、人参)清热生津、益气养阴,下调T2DM小鼠血浆中炎性因子的TNF-α、IL-1β及肌肉组织NF-κB蛋白的表达,减轻低度炎症反应,改善IR状态[12]。

2.1.3 调控葡萄糖转运通路 葡萄糖转运体蛋白(Glucose Transporters,GLUTs)是胰岛素信号转导通路的重要靶蛋白,GLUTs介导细胞对葡萄糖的利用是糖代谢过程的一个限速步骤,是维持体内糖稳态的关键,其表达减少或功能缺陷均可引发IR[13]。中药可以上调细胞膜上GLUTs,增加外周组织对葡萄糖的消耗,改善IR。鬼针草黄酮通过调控HepG2 IR细胞磷脂酰肌醇3-激酶/蛋白激酶B(Phosphoinositide 3-kinase/Protein Kinase B,PI3K/AKT)信号通路,增加PI3K、GLUT4 mRNA、GLUT4蛋白表达,提高葡萄糖转运能力,改善IR[14]。番石榴叶水提取物通过影响高果糖摄入大鼠体内胰岛素和瘦素的水平以及肝脏GLUT2的表达,改善高果糖引起的IR和血脂紊乱[15]。半夏泻心汤调和肝脾,消痞散结,作用3-脱氧葡萄糖醛诱导大鼠糖调节受损模型的骨骼肌胰岛素信号通路,上调胰岛素受体蛋白-β(IR-β)、IR-β受体、GLUT4蛋白表达,促进骨骼肌摄取葡萄糖,改善IR[16]。

2.1.4 调节肠道菌群 T2DM普遍存在肠道菌群失调,高糖引发肠壁通透性增加从而使得大量肠道细菌易位并分布在血液和组织中,造成IR[17]。肠道菌群的改变可影响宿主的胰岛素敏感性和胰岛素分泌[18-19],同时通过肠道菌群调节中药在体内的转化和吸收。小檗碱配伍水苏糖显著上调DM小鼠肠道益生菌乳酸杆菌和双歧杆菌丰度,明显降低糖脂紊乱,改善IR[20]。黄芩-黄连调节DM小鼠IR模型结肠肠乳杆菌富集,调节肠道菌群,并抑制Toll样受体4(Toll-like Receptor 4,TLR4)信号通路炎症作用,改善IR[21]。活血降糖饮(生地黄、麦门冬、黄芪、红花、桃仁、山药、太子参、大黄)健脾益气,活血养阴,可显著改善T2DM大鼠的肠道菌群紊乱,调节肠道菌群构成,减少致病菌如普雷沃氏菌的数量,增加有益菌如乳酸杆菌的数量,参与调控糖脂代谢和IR相关信号通路,发挥T2DM的治疗作用[22]。

2.1.5 抑制异位脂沉积 肝脏和骨骼肌的脂肪堆积增加称为异位脂肪,异位脂肪主要为白色脂肪,异位脂沉积和脂肪组织白色化造成的脂诱性IR是高脂饮食(High Fat Diet,HFD)诱导肥胖、发生T2DM的重要机制[23-24]。异位脂肪堆积可能与脂肪酸氧化减少、储存增加、脂肪组织白色化有关[25]。中药可以通过促进脂肪分解,白色脂肪棕色化改善IR。小檗碱作用于T2DM地鼠内脏白色脂肪中骨形态发生蛋白4(Bone Morphogenetic Protein-4,BMP4)转录通路,诱导棕脂组织特异基因的表达,诱导白色脂肪棕色化基因表型,使白色脂肪棕色化,改善IR和糖脂代谢[26]。运脾和络方(黄芪、赤芍、金银花、汉防己、苍术、当归、玄参等)益气运脾化湿、消痰化瘀和络,下调T2DM大鼠骨骼差异脂质成分、三酰甘油、酰基肉碱,改善骨骼肌线粒体功能和脂肪酸代谢,减弱过量脂质影响的胰岛素信号转导,改善脂质异位沉积,调节糖脂紊乱[27]。

2.1.6 抑制脂肪组织巨噬细胞外泌体 脂肪组织会释放出一种充满脂质的颗粒,称之为外泌体,会被脂肪组织的巨噬细胞摄取,释放脂肪酸,在免疫和代谢中发挥作用[28]。脂肪组织的外泌体通过体循环与胰岛素靶组织作用直接或间接影响IR[29]。中药作用于巨噬细胞和脂肪细胞之间的相互作用,改善肥胖和IR状态。黄芪多糖靶向脂肪细胞,可抑制巨噬细胞迁移到脂肪细胞释放的炎性因子TNF-α及IL-6,减少巨噬细胞向脂肪细胞的趋化作用,改善IR,降低血糖水平[30]。小檗碱通过干扰原代腹腔巨噬细胞TLR4/髓样分化因子88(Myeloid Differe Ntiation Factor 88,My D88)的相互作用,抑制巨噬细胞炎症反应,调控脂肪组织,改善IR,降低血糖水平[31]。

2.2 中药(单味药、有效成分及复方)保护胰岛B细胞的作用机制

随着T2DM进展,胰岛B细胞功能和数量逐渐下降,胰岛素进行性分泌不足,血糖难以控制[32]。改善胰岛B细胞功能的关键在于B细胞数量以及正常分泌胰岛素的能力[33]。中药可以通过多种途径干预胰岛B细胞发育,功能维持、数量调节从而保护胰岛β功能。

2.2.1 刺激胰岛素分泌 中药单体具有直接/间接刺激胰岛分泌胰岛素的作用。肉桂多酚作用于STZ诱导的DM小鼠模型,调节胰岛细胞AKT信号通路直接促进胰岛B细胞分泌胰岛素,降低胰高血糖素,发挥降血糖药理活性[34]。腺苷酸活化蛋白激酶(AMP-activated Protein Kinase,AMPK)被认为是促进胰岛素分泌的新靶点[35]。黄连水提物作用小鼠胰岛B细胞,促进胰岛素分泌自噬标志蛋白LC3的增加,激活AMPK通路,诱导自噬促进胰岛素分泌[36]。罗汉果的有效成分罗汉果苷可上调肥胖T2DM大鼠血清胰高血糖素样肽-1(Glucagon-like Peptide 1,GLP-1)水平和肝脏AMPK活性,调节胰岛素分泌,以降低血糖[37]。

2.2.2 调控胰岛B细胞分化

2.2.2.1 抑制胰岛B细胞去分化 胰岛B细胞具有可塑性[38]。胰岛B细胞表型会发生改变,已分化成熟的B细胞反向褪去成熟细胞的特征,进而丧失部分或全部胰岛素分泌能力,并转化为内分泌前体细胞,称为去分化[39]。转录因子叉头框蛋白O1(Forkhead Box O1,FOXO1)与B细胞增殖、分化、凋亡过程相关[40]。NK6同源框蛋白1(NK6 Homeobox Protein 1,NKX6-1)重组蛋白缺陷会诱导B细胞去分化[41],肌腱膜纤维肉瘤癌基因同系物A(Musculoaponeurotic Fibrosarcoma Oncogene Homolog A,MAFA)缺失导致胰岛B细胞与α细胞的比例降低[42]。降糖三黄片(桃仁、大黄、桂枝、黄芪、玄参、生地黄)滋阴润燥,益气生津,活血化瘀,调控DM大鼠胰腺FOXO1/胰腺和十二指肠同源盒1(Pancreatic Duodenal Homeobox 1,PDX1)通路,上调MAFA,下调FOXO1,抑胰岛B细胞去分化,提高胰岛B细胞功能[43]。葛根芩连汤清热解毒,通过减轻DM小鼠胰腺内脂肪沉积,上调胰岛B细胞内PDX1、MAFA、NKX6-1的表达水平,逆转B细胞去分化,改善胰岛B细胞功能,缓解T2DM进展[44]。

2.2.2.2 抑制胰岛B细胞转分化 胰岛B细胞没有经历向祖细胞退化而直接转变为另一种细胞的过程称为转分化。神经生成素3(Neurogenin 3,NGN3)是内分泌前体细胞的标志[45],PDX1会抑制胰岛Β细胞转分化[46]。番石榴叶总黄酮能上调DM小鼠胰腺组织中PDX1,NGN3,NKX6-1的表达,抑制胰岛B细胞转分化,转换胰岛B细胞身份,促进胰岛B细胞再生[47]。红景天苷可抑制小鼠胰岛B细胞NADPH氧化酶2表达及其下游凋亡通路,抑制FOXO1活性恢复PDX-1功能,改善B细胞功能以及生存状态[48]。白虎加人参汤加减方(知母、石膏、炙甘草、西洋参、白术、茯苓、丹参)益气养阴、健脾生津、活血化瘀,通过调节PI3K/AKT/FOXO1信号通路,上调AKT及其磷酸化、PDX1,下调FOXO1,改善胰腺组织的病理变化,保护胰岛B细胞[49]。

2.2.3 修复胰岛B细胞 DM状态下,过多的ROS与不饱和脂肪酸作用,产生过氧化脂质,如MDA直接损伤胰腺,破坏胰岛B细胞。中药修复胰岛B细胞主要通过修复各种原因导致的胰岛B细胞损伤或功能障碍,恢复胰岛B细胞的形态,使功能得以正常发挥。肉桂多酚通过上调DM小鼠胰腺B细胞SOD,GSH-Px,下调MDA,抑制一氧化氮合酶、NF-κB水平,修复胰腺B细胞,减弱细胞毒性,改善糖脂代谢[50]。GLP-1介导的MAPK通路在修复胰岛B细胞起着关键作用[51]。翻白草总黄酮激活GLP-1介导的MAPK信号通路,下调肌肉组织和细胞外信号调节蛋白激酶(Extracellular Signal-regulated Kinase,ERK)、促凋亡蛋白Caspase-9 mRNA表达,上调胰岛B细胞GLP-1、AKT表达,修复胰岛B细胞损伤[52]。PDX1蛋白作为PI3K/AKT信号通路上的关键蛋白,对维持胰岛B细胞功能起重要保护作用。益气养阴活血方(黄芪、黄精、太子参、当归、山萸肉、鬼箭羽、丹参、葛根、牡丹皮、熟地黄、三七粉)上调T2DM大鼠调胰腺组织PI3K/AKT信号通路上PI3K、PDX1蛋白表达,促进胰岛B细胞损伤恢复,增加胰岛素分泌[53]。

2.2.4 减少胰岛B细胞凋亡 胰岛B细胞功能障碍是T2DM的重要特征,细胞凋亡导致胰岛B细胞数量减少,最终导致胰岛B细胞功能障碍[54]。中药减少胰岛B细胞凋亡主要通过发挥抗凋亡作用,减少胰岛B细胞死亡。五倍子中水溶性多酚类化合物五没食子酰基葡萄糖下调DM大鼠胰腺组织中Caspase-3/12、JNK和硫氧还蛋白互作蛋白表达,抑制内质网应激(Endoplasmic Reticulum Stress,ERS),减少胰岛B细胞凋亡[55]。健脾消渴方(黄芪、黄连、天花粉、生地黄、佩兰、川牛膝)健脾益气,清热化湿,调节小鼠胰岛B细胞ERS肌醇需求激酶1(Inositol Requiring Enzyme 1,IRE1)/JNK通路,下调IRE、JNK蛋白,提高胰岛B细胞活力,减少胰岛B细胞凋亡[56]。活血降糖饮(黄芪、生地黄、太子参、桃仁、红花等药)益气活血,下调脂毒性大鼠胰岛细胞中线粒体途径相关的凋亡Bcl-2和Bax蛋白,抑制胰腺脂质沉积,可对抗胰岛细胞凋亡[57]。

2.2.5 促进胰岛B细胞再生

2.2.5.1 促进B细胞增殖 B细胞增殖能力很弱,只有在特殊情况下,B细胞的体积会代偿性增大,以满足机体对胰岛素的需求。微RNA(microRNA,miRNA)会影响胰岛B细胞的增殖和分化。PDX-1可以促进胰岛B细胞增殖、成熟和功能的维持[58]。研究发现葛根素能够上调HFD诱导的DM小鼠B细胞增殖相关基因ki67、Pdx1,促进胰岛B细胞分裂增殖,改善糖脂代谢[59]。番石榴酸能上调INS-1胰岛B细胞Pdx-1、MafA基因的含量和表达,促进胰岛B细胞增殖[60]。研究发现天麦消渴片通过发挥清热、养阴、生津的功效,上调DM大鼠胰腺miR-375水平[61],抑制胰岛α细胞增殖,刺激胰岛B细胞增殖,从而降低血糖[62]。

2.2.5.2 促进其他细胞转分化 胰腺导管细胞已被证实具有向B细胞分化的能力,特定条件下可被诱导分化为功能性B细胞[63]。GLP-1通过与其GLP-1受体结合激活下游信号通路实现促进胰岛素分泌等多重生理效应。NGN3刺激胰岛B细胞的增殖,促进导管来源的B细胞前体细胞的增殖及向B细胞的分化[64]。葛根素体内、体外均依赖于GLP-1受体通路诱导胰腺导管细胞向胰岛B细胞分化再生,增加胰岛B细胞数量[65]。人参皂苷Rg1通过激活PI3K-AKT通路上调ki67和细胞周期相关蛋白,促进B细胞增殖,上调胰腺导管细胞PDX1、NGN3表达,促进胰腺导管细胞向胰岛素分泌细胞转化[66]。

3 中药降糖机制未来展望

中药降糖机制探索性研究存在广泛的前景。中药可以改善IR和保护胰岛B细胞功能,发挥治疗糖尿病作用。在已知领域结合现代医学前沿性研究,发挥中药优势、探索作用机制是我们努力的方向。如对抗IR中抑制脂肪组织巨噬细胞外泌体释放,中药相关作用研究较少,可以在此进行探索性研究,更大程度上探索中药作用机制。除此之外,B细胞的发育、分化、功能维持及数量调节,逆转胰岛B细胞去分化、转分化,增加胰岛B细胞数量是临床治疗DM的方向[69],刺激B细胞增殖、促进其他细胞转分化也是糖尿病患者恢复B细胞数量的一个有效途径,如胰腺发育过程中α、B细胞源于相同祖细胞,特定条件下α细胞可被诱导转分化为功能性B细胞[70-71],目前相关领域研究较少,充分发挥中药在促进胰岛B细胞分化、再生,可能会获得突破性进展。

除此之外,中药往往是多途径、多靶点调节,因此单味药、有效成分、中药复方可能通过多种作用机制发挥降糖疗效,如同时抗炎和抗氧化应激,修复胰岛B细胞同时还可以促进增殖、抑制凋亡,同时作用于多个环节发挥疗效,因此探索单味中药的多个组分,复方的多味中药之间降糖相互作用也是我们的任务。以全方面、宽领域、多层次探索中药的降糖机制,实现中药的现代化和国际化。利用先进的科学技术,结合现代医学前沿研究,将中医传统药配伍理论与现代手段相结合,加强中药成分标准化、统一化、稳定化,用药精准化、规范化、安全化,多学科、多途径、多指标的综合研究,为进一步研究治疗糖尿病打下坚实基础。

利益冲突声明：无。