晚期非小细胞肺癌免疫治疗研究进展

顾士茹 综述,刘瑞娟 审校

(1.山东第一医科大学/山东省医学科学院,山东 济南 250000;2.济宁市第一人民医院,山东 济宁 272000)

近几年来,非小细胞肺癌(NSCLC)的治疗取得了飞速进展,特别是晚期NSCLC患者生存期显著延长。针对程序性死亡受体(PD-1)、程序性死亡配体1(PD-L1)和细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4受体(CTLA-4)的特异性抗体的开发,在一线或二线的NSCLC治疗策略中,使患者存活率有非常明显的提高。免疫检查点抑制剂(ICIs)已被批准应用于驱动基因阴性的NSCLC患者的一线治疗。大量临床研究探讨了一线单药免疫及免疫联合治疗的优劣。在无明显驱动基因的晚期NSCLC患者中,ICIs也被证实有一定的作用。此外,一些新的天然产物,如水飞蓟宾,在NSCLC中的抗癌活性也被研究者们探讨。

1 驱动基因阴性NSCLC一线免疫治疗

转移性NSCLC(mNSCLC)患者预后较差,5年生存率仅为7%。近十几年来,ICIs改善了无明显驱动基因的mNSCLC患者生存结局。最近,PD-L1抑制剂单独或联合其他方式被推荐为无驱动基因的NSCLC患者的一线治疗选择方案。

1.1单药免疫 有研究结果显示,与化疗相比,派姆单抗作为肿瘤细胞阳性比例分数(TPS)大于或等于50%的转移性NSCLC患者的一线治疗药物,提供了持久的、临床有意义的长期总生存期(OS)获益[1]。KEYNOTE-042试验扩大了派姆单抗的受益人群范围,在TPS>1%、无致敏表皮生长因子受体(EGFR)或间变性淋巴瘤激酶(ALK)改变的晚期NSCLC患者中,派姆单抗的OS优于化疗[2]。然而,PD-L1高表达的肿瘤患者生存获益最大(TPS为50%,HR=0.69,95%CI:0.56～0.85)。在5年的随访中[中位随访时间为61.1(50.0～76.3)个月]。与化疗相比,派姆单抗都有更好的OS获益,估计5年生存率分别为21.9%、19.4%和16.6%,且未发现新的不良反应[3]。派姆单抗被美国食品和药物管理局(FDA)和欧洲药品管理局(EMA)批准为PD-L1≥50%的肿瘤患者的一线治疗药物。有研究结果显示,无论是单药治疗还是联合化疗和(或)抗血管生成或抗CTLA-4药物治疗,晚期或转移性NSCLC患者OS均有改善(尽管随访时间比KEYNOTE-024试验短)。在IMpower110试验中,阿替丽珠单抗在先前未经治疗的PD-L1高表达的晚期NSCLC患者中显示出显著的生存益处[4]。因此,阿替丽珠单抗被FDA批准用于这一适应证。在EMPOWER-Lung 01试验中,西米普利单抗显示出较低的3～4级治疗相关不良事件发生率[5]。在一项探索性回顾性分析中,在PD-L1表达非常高(≥90%)的肿瘤组中观察到明显的生存获益,与其他抗PD-1抗体的回顾性分析相似。西米普利单抗已被FDA和EMA批准作为PD-L1≥50%的mNSCLC患者的一线治疗药物。

1.2免疫联合治疗 由于肿瘤的异质性和肿瘤微环境的复杂性,ICIs治疗的总体反应率保持在较低水平。为了提高治疗效果,联合策略已成为癌症免疫治疗的主要焦点。大量的临床试验正在测试免疫治疗与传统疗法如手术、化疗、放疗、靶向治疗等方法的结合。

1.2.1双药免疫治疗 纳武单抗和伊匹单抗联合一线药物治疗多种晚期癌症(包括黑色素瘤、肾细胞癌、间皮瘤和NSCLC)的长期OS得到了改善。在CheckMate227试验中,与化疗相比,无论PD-L1表达如何,纳武单抗联合伊匹单抗均显示出长期、持久的临床获益[6]。欧洲肿瘤医学学会(ESMO)和国家综合癌症网络(NCCN)的相关指南均推荐,纳武单抗加伊匹单抗作为PD-L1≥1%肿瘤患者或PD-L1<1%的晚期NSCLC患者的一线治疗选择方案,不管组织学类型如何。CITYSCAPE试验评估了替瑞利尤单抗+阿替丽珠单抗作为NSCLC患者一线治疗方案的初步疗效和安全性,结果显示,替瑞利尤单抗+阿替丽珠单抗的治疗耐受性良好,在意向治疗人群中,客观缓解率(ORR)、无进展生存期(PFS)和OS均有改善,且在PD-L1高表达亚组中观察到更大程度的改善[7]。提示替瑞利尤单抗+阿替丽珠单抗可能是一种合适的一线治疗选择方案。其他相关的研究正在进行中(如skyscraper01、NCT04294810)。双药免疫联合治疗可提高晚期NSCLC患者生存获益,且安全可控,更多免疫药物的两两组合也亟待进一步研究。

1.2.2单药免疫+化疗 最近的研究表明,抗PD-1抗体疗法可以安全有效地与细胞毒性化疗联合使用,因此这种联合治疗已成为大多数NSCLC患者的常规治疗方法。KEYNOTE-189试验证实,无论肿瘤患者PD-L1表达如何,一线派姆单抗加化疗对无EGFR或ALK改变的非鳞状转移性NSCLC患者OS、PFS均有改善[8]。派姆单抗+铂-培美曲塞与安慰剂+铂-培美曲塞的5年OS率分别为19.4%和11.3%,57例完成35个周期派姆单抗治疗患者的ORR为86.0%,3年OS率为71.9%[9]。这些数据支持派姆单抗联合培美曲塞铂可作为既往未治疗且无EGFR/ALK改变的转移性NSCLC患者的标准治疗方案。IMpower-132试验报道了阿替丽珠联合化疗的优越性,阿替丽珠单抗联合化疗与化疗组相比表现出显著的PFS改善效果(中位PFS为7.6个月vs.5.2个月,HR=0.60,95%CI:0.49～0.72)[10]。ZHOU等[11]报道了在我国NSCLC人群中,卡瑞丽珠单抗联合化疗组PFS长于单独化疗组(中位PFS为11.3个月vs.8.3个月,HR=0.60,95%CI:0.45～0.79,P=0.000 1)。提示免疫治疗联合化疗在我国无EGFR和ALK改变的晚期非鳞NSCLC患者中的有效性,卡姆瑞珠单抗+卡铂+培美曲塞被批准为适用于我国患者的标准一线治疗选择方案。与化疗相比,3种新的抗PD-1抑制剂,即ORIENT-11试验中的信迪利单抗、RATIONALE-304试验中的替雷利珠单抗和CameL32试验中的卡瑞丽珠单抗,均改善了患者PFS(HR=0.48、0.65、0.60)[11-13]。在鳞癌组织学方面,KEYNOTE-407试验结果显示,与化疗相比,派姆单抗联合标准化疗改善了患者的PFS和OS,与PD-L1<1%的肿瘤患者相比,PD-L1≥1%的肿瘤患者有明显的OS获益[14]。其他Ⅲ期试验(如CameL-Sq、GEMSTONE-302、RATIONALE-307和ORIENT-12)显示,与化疗相比,免疫联合化疗显著延长了我国鳞状小细胞肺癌患者的PFS[15-17]。总体而言,单药免疫联合化疗可延缓晚期NSCLC患者疾病进展,延长生存时间。在晚期鳞癌患者中,PD-L1阳性者生存获益更明显。

1.2.3双药免疫联合化疗 CheckMate 9LA试验评估了纳武单抗+伊匹单抗联合化疗(2个周期)与单独化疗(4个周期)治疗晚期NSCLC患者的疗效。该研究在预先计划的中期分析(最短随访8.1个月)中达到了主要和次要终点,患者OS、PFS和ORR获得显著改善,且纳武单抗+伊匹单抗联合化疗具有可管理的安全性[18]。在至少2年的随访中,无论PD-L1表达水平或组织学如何,与单独化疗相比,纳武单抗+伊匹单抗联合化疗可延长OS(中位OS为15.8vs.11.0个月),且2年生存率、PFS优于前者(生存率:38%vs.26%,PFS:20%vs.8%)。这种持久的益处可能与伊匹单抗诱导新生抗肿瘤T细胞反应和记忆T细胞的能力有关。在亚洲人群中,纳武单抗+伊匹单抗联合化疗疗效优于单独化疗,并具有可管理的安全性[19],支持其作为亚洲晚期NSCLC患者的一线治疗方案。一项类似的研究POSEIDON(NCT03164616)将1 013例mNSCLC患者随机分为3组,分别采用度伐利尤单抗+替西木单抗+化疗、度伐利尤单抗+化疗和单独标准化疗。与单独化疗组相比,度伐利尤单抗+替西木单抗+化疗组OS和PFS的主要终点获得明显改善,且没有显著的额外耐受性负担[20]。这些研究结果显示了双药免疫联合化疗的优越性,并为临床中双药免疫联合化疗方案的进一步应用提供了数据支持。

1.2.4免疫联合抗血管因子 肿瘤微环境中的异常会对PD-1/PD-L1阻断的疗效产生负面影响。血管生成因子,如血管内皮生长因子(VEGF),通过诱导血管异常、抑制抗原呈递和免疫效应细胞,或增强调节性T细胞、骨髓源性抑制细胞和肿瘤相关巨噬细胞的免疫抑制活性,驱动TME中的免疫抑制。这种机制为PD-1/PD-L1抗体与抗VEGF药物联合治疗提供了治疗基础。初步数据表明,免疫治疗联合抗血管治疗是治疗NSCLC的一种很有前景的方法。WU等[21]研究评估了PD-1阻断剂和恩度在肺癌小鼠模型中的协同作用,结果显示,抗PD-1联合恩度通过改善肿瘤微环境、激活自噬等机制,对抑制Lewis肺癌的生长具有显著的协同作用,显示了ICIs联合抗血管治疗在临床前研究中的优越性。有研究随机分配136例接受过ICIs和铂基化疗后疾病进展的NSCLC患者到RP组(雷莫芦单抗+帕博丽珠单抗)和SOC组(多西他赛/雷莫芦单抗、多西他赛、培美曲塞、吉西他滨),结果显示,RP组中位OS为14.5个月,而SOC组为11.6个月,且RP组比SOC组显示出更好的生存获益,提示雷莫芦单抗联合帕博丽珠单抗在免疫耐受后的NSCLC患者中展现出优势[22]。另一项研究中,雷莫芦单抗联合杜瓦单抗在PD-L1高表达的NSCLC患者中表现出更长的生存期,且安全性可控[23]。在PD-L1≥50%且无EGFR/ALK/肉瘤致癌因子-受体酪氨酸激酶(ROS1)改变的晚期非鳞癌NSCLC患者中,将贝伐单抗15 mg/kg添加到阿替丽珠单抗1 200 mg固定剂量中,研究达到了主要终点(ORR),12个月PFS、OS和DOR结果与之前的研究一致[24]。IMPower150研究将1 202例患者随机分为阿替丽珠单抗联合卡铂+紫杉醇(ACP组)、阿替丽珠单抗联合卡铂+紫杉醇+贝伐单抗(ABCP组)、卡铂+紫杉醇+贝伐单抗(BCP组),结果显示,与BCP组相比,ABCP组EGFR突变或肝转移患者PFS(6.8个月vs.8.3个月)和OS(14.7个月vs.19.2个月)得到显著改善。该研究表明,ICIs联合抗血管治疗联合化疗可延长患者生存期。根据这项研究,FDA于2018年12月批准了ABCP联合治疗可作为转移性非鳞状NSCLC患者的一线治疗方案。总的来说,ICI联合抗血管生成药物在治疗晚期NSCLC方面显示出令人鼓舞的结果。但其他ICIs联合抗血管生成药物的疗效及安全性需要大量的临床数据支撑。为了达到最大的治疗效果,在未来的试验中需要解决许多问题,包括不同抗血管生成抑制剂的作用、药物剂量等。

2 驱动基因阳性NSCLC二线免疫治疗

2.1EGFR基因突变 以往报道显示,ICIs作为单药治疗EGFR突变或ALK/ROS1融合的NSCLC的疗效有限。单药PD-1/PD-L1抑制剂在EGFR突变NSCLC的二线或后期治疗中获益有限,部分原因可能是PD-L1表达水平较低[25]。一项病例报道则显示出相反的结果,1例有显著吸烟史和EGFR突变及PD-L1阳性的NSCLC患者,在酪氨酸激酶抑制剂(TKI)治疗中进展时,通过帕博丽珠单抗免疫治疗获得了持久的反应[26]。表明了帕博丽珠单抗在EGFR定向治疗无效的罕见EGFR突变患者中的潜力。这也为EGFR突变NSCLC患者使用单药免疫疗法提供了支持性数据。有研究表明,与ICIs单药治疗相比,免疫联合治疗能够提供更好的生存获益,对于EGFR突变、TPS≥50%且既往无T790M突变的EGFR-TKI治疗失败的晚期NSCLC患者,基于ICIs的治疗可提供比传统化疗更有利的生存期。在PD-L1阳性患者中,ABCP组(阿替丽珠单抗+贝伐珠单抗+卡铂+紫杉醇)的中位PFS比化疗组长(6.9个月vs.4.7个月,P=0.89)[27]。由此,PD-L1阳性患者或许更能从ICIs联合抗血管治疗及化疗中受益。BAI等[28]的回顾性分析显示,免疫治疗+化疗+抗血管生成药物联合方案可能使EGFR突变NSCLC患者获得更长的生存期。总之,阿替丽珠单抗联合贝伐单抗和铂类、培美曲塞在TKI失效后的转移性EGFR突变或ALK/ROS1重排NSCLC患者中取得了有希望的活性,且安全性可接受。

2.2Kirsten大鼠肉瘤(KRAS)突变 KRAS突变是晚期NSCLC中发现的最常见的分子改变。尽管靶向治疗取得了快速进展,但化疗仍然是KRAS突变NSCLC患者的标准治疗方法。目前,PD-1/PD-L1抑制剂在KRAS突变患者中的疗效仍存在争议。一项研究回顾性收集并分析2009年1月至2020年10月北京大学肿瘤医院和研究所收治的4 348例NSCLC患者治疗数据,结果显示,在队列2(包含497例KRAS突变患者)的分析中,接受ICIs治疗患者ORR为26%,中位PFS为9.6个月(95%CI:6.16～13.03)。接受ICIs联合化疗患者PFS明显长于单药治疗患者(13.9个月vs.5.2个月,HR=0.59,95%CI:0.35～0.99,P=0.049)[29]。该研究表明KRAS突变NSCLC患者可以从培美曲塞为基础的化疗和ICIs中获益。PADDA等[30]利用肿瘤基因组数据的计算生物学模型进行研究时发现,KRAS/TP53共突变、KRAS/PIK3CA共突变和KRAS突变亚群具有PD-L1免疫治疗敏感性,这些数据为ICIs治疗KRAS突变患者提供了证明。另一项研究也显示了免疫治疗对KRAS G12C联合TP53突变患者的良好疗效。然而,GAO等[31]研究得出了不同的结论,该研究结果显示,KRAS G12D/TP53突变组PD-L1蛋白和免疫细胞浸润的表达水平均显著降低,提示KRAS G12D/TP53共突变驱动免疫抑制,其可能是肺腺癌患者抗PD-1/PD-L1抑制剂的阴性预测生物标志物。ICIs治疗KRAS共突变患者的疗效及安全性仍需要大量的临床研究进一步探讨。

2.3TP53突变 TP53基因突变与对ICIs的不同反应有关。一项回顾性研究显示,TP53突变高表达患者,尤其是在PD-L1阴性腺癌亚组中,PFS和OS对ICIs的反应有更大的趋势[32]。TP53突变高表达可能意味着免疫治疗中有更好的生存获益。有研究提出了相反的意见,TP53突变型和野生型NSCLC患者接受ICIs治疗后OS无显著差异,TP53和ZFHX3共存突变是接受ICIs治疗的晚期NSCLC患者的独立预后因素[33]。这些发现可以帮助识别TP53突变患者,从而从ICIs治疗中获益。此外,在接受ICIs治疗的NSCLC患者中,TP53/KMT2C共突变患者PFS显著延长,临床获益更持久(HR=0.48,95%CI:0.24～0.94,P=0.033)。TP53突变联合KMT2C或KRAS突变是一个更好的生物标志物,可以扩大人群受益于ICIs治疗,并能提高预测能力(HR=0.46,95%CI:0.26～0.81,P=0.007)[34]。总体来说,TP53突变在免疫治疗中的获益仍有争议,而TP53共突变患者接受ICIs治疗时可能有更好的生存获益。

2.4其他突变 MET14外显子跳跃是一种潜在的靶向性分子改变。一项回顾性研究显示,MET14外显子跳跃在北美人群中的患病率为2.1%,其可通过克唑替尼、铂类化疗和免疫治疗实现疾病控制。TP53的共突变常被发现,但在相关队列中尚未发现共突变与治疗疗效之间的相关性[35]。此外,TTN突变与更高的肿瘤突变负荷和预后结果相关。且TTN突变增强了抗肿瘤免疫反应[36]。因此,TTN可能对肺鳞癌的相关免疫治疗具有重要的临床意义。与ERBB4野生型患者及TP53突变患者相比,ERBB4突变患者被证实在ICIs治疗中有更好的预后。ERBB4突变或许可作为预测采用ICIs治疗患者预后生物标志物。以上数据表明,ICIs在一些不常见基因突变的治疗中仍有很大的潜力。

3 其余免疫疗法

有研究发现,皂苷、多糖和黄酮类化合物是主要的三大类天然产物,其通过逆转肿瘤免疫抑制微环境,与癌症免疫治疗相结合,可体现出显著的治疗效果[37]。水飞蓟宾是从水飞蓟中提取的一种天然化合物。水飞蓟宾在NSCLC中的抗癌活性也被证实,背后的分子信号结果表明,水飞蓟宾对A549、H292和H460细胞增殖具有浓度依赖性的抑制作用,可诱导G0/G1细胞周期阻滞和凋亡,抑制肿瘤血管生成、迁移和侵袭。该研究还评估了水飞蓟宾在抑制肿瘤球形成中的作用。水飞蓟宾通过与EGFR结合,下调磷酸化的EGFR表达,进而抑制其下游靶点Janus激酶2/信号转导和转录激活子5(STAT5)和磷脂酰肌醇-3-激酶/丝苏氨酸蛋白激酶通路,从而降低基质金属蛋白酶、PD-L1和血管内皮生长因子的表达[38]。STAT5与细胞核中的PD-L1启动子区结合,水飞蓟宾抑制STAT5/PD-L1复合物。综上所述,水飞蓟宾可作为肿瘤免疫治疗和肿瘤干细胞靶向治疗的候选药物。

4 小 结

NSCLC的免疫治疗领域正在迅速扩展,ICIs已成为转移性、局部晚期和可切除的PD-L1高表达NSCLC患者的标准治疗方案。免疫联合治疗策略进一步扩大了患者人群,双免疫联合治疗、免疫联合化疗、免疫联合抗血管生成治疗及化疗,以及双免疫联合短期化疗均已成为无明显驱动基因晚期NSCLC患者新的一线治疗策略。ICIs在驱动基因阳性NSCLC患者中的二线治疗有一定成效,但仍需要进一步研究和探讨。此外,新的免疫抑制药物正在蓬勃发展,将进一步推动免疫治疗在NSCLC中的应用。