宫颈混合性腺神经内分泌癌2例并文献复习

方甜甜 顾芸

[摘要] 混合性神经内分泌–非神经内分泌肿瘤被定义为由神经内分泌肿瘤和非神经内分泌肿瘤组成的混合性上皮性肿瘤，具有高侵袭性、预后差的特点。本文报道2例宫颈混合性腺神经内分泌癌的病例，并结合文献讨论该病的临床病理特征、分子特征、诊断与鉴别诊断、治疗及预后。

[关键词] 子宫颈肿瘤；神经内分泌肿瘤；病例报道

[中图分类号] R737.33      [文献标识码] A    [DOI] 10.3969/j.issn.1673-9701.2024.13.033

宮颈恶性肿瘤95%以上起源于上皮细胞，为器官特异性癌。宫颈腺癌占宫颈肿瘤的20%～25%，神经内分泌肿瘤仅占宫颈肿瘤的1.0%～1.5%，宫颈混合性腺神经内分泌癌（mixed adenoneuroendocrine carcinoma，MANEC）则更为罕见[1]。本文回顾性分析2例宫颈MANEC病例，以期提高临床及病理医生对该疾病的认识。

1  病例资料

病例1，女，58岁，因妇科检查发现宫颈赘生物入院，行宫颈赘生物摘除术。病理提示低分化癌，倾向神经内分泌癌，遂行经腹广泛性全子宫切除术+双侧附件切除术+盆腔淋巴结清扫术。眼观：宫颈口光滑，宫颈管壁间见可疑病灶，最大径2.5cm。镜检：肿瘤由腺管结构（70%）和实性片状区域（30%）组成，腺管大小不一，形状不规则，成角或背靠背排列，部分呈筛状，见图1。实性区由小细胞构成，细胞圆形或椭圆形，胞质稀少，核质比高，染色质粗糙，核分裂象易见。免疫组织化学：雌激素受体（estrogen receptor，ER）、孕激素受体（progesterone receptor，PR）、P40、P63均为阴性，P53野生型，见图1。2种成分P16均显示弥漫强阳性，腺管区域CK8/18和CAM5.2阳性表达，实性区域CgA、Syn阳性表达。Ki-67实性区增殖指数约80%。

病例2，女，40岁，性生活后阴道流血，白带增多，人乳头瘤病毒（human papilloma virus，HPV）16、45、82型阳性。阴道镜提示宫颈赘生物，行宫颈赘生物摘除术。病理提示宫颈低分化癌，倾向腺癌，遂行经腹广泛性全子宫切除术+双侧附件切除术+盆腔淋巴结清扫术。眼观：宫颈局部见灰黄菜花样组织，大小5.0cm×4.0cm×1.5cm；切面灰黄质脆，侵及宫腔。镜检：肿瘤主要由实性片状区域构成（60%），可见多灶坏死。肿瘤细胞密度高，胞质稀少，核圆形或稍拉长，核质比高，染色质分散颗粒状，核分裂象易见。另见部分腺管状区域（40%），腺体融合呈筛状。肿瘤上皮细胞高柱状，胞质内黏液相对稀少，核长深染。免疫组织化学：ER、PR、P40、P63均为阴性，P53野生型。2种成分P16均显示弥漫强阳，腺管区域CK8/18和CAM5.2阳性表达，实性区域CgA、Syn阳性表达，见图2。Ki-67实性区增殖指数约80%。

2  讨论

世界卫生组织第4版女性生殖道肿瘤分类中混合性腺癌-神经内分泌癌在宫颈腺癌章节有单独的命名和介绍；第5版则将神经内分泌肿瘤列为一个独立的章节，而不是在每个器官的章节内，其中也包括MANEC。

关于混合性神经内分泌-非神经内分泌肿瘤（mixed neuroendocrine-non-neuroendocrine neoplasm，MiNEN）组织起源目前有3种观点：第一种观点认为两种成分来自于具有双向分化能力的多能干细胞[2]。自20世纪以来，曾有多项研究对胃肠道MANEC进行全基因组测序，发现两种肿瘤拥有共同的基因突变如P53、APC和KRAS，且这种共同的基因突变与该部位纯腺癌发生的突变类似[3]。由此认为这两种肿瘤具有共同的克隆起源，来自于具有多重分化的干细胞。第二种观点认为两种成分是两种独立的肿瘤，来源于不同的前体，巧合地出现在同一个位置。支持该学说的学者认为MiNEN是两种肿瘤共存模式。他们发现两种成分具有独立且不同的基因突变。Hashimoto等[4]研究发现腺癌成分TP53为突变型，而神经内分泌癌TP53为野生型，在转移的淋巴结中也表现出向腺癌转变的趋势。第三种观点认为癌的成分经过DNA突变而转化为神经内分泌表型。Harada等[5]研究提示Notch1-Hes1信号通路可抑制神经内分泌功能，敲除胆管癌细胞中的Notch1基因，发现胆管癌细胞转化成神经内分泌肿瘤。因此，研究者推测MiNEN中的神经内分泌成分是由腺癌成分转分化而来。有报道显示，c-Myc和SMARCA突变可能在转分化中起重要作用。目前多数学者支持第一种观点，MiNEN的起源问题仍待进一步探索。

宫颈MANEC临床表现和大体特征与宫颈其他恶性肿瘤相似，表现为阴道不规则出血，外生菜花样或浸润性肿块，并无特异性。镜下由两种成分组成。两种成分形态学和免疫组织化学都是独立的、可辨识的肿瘤。非神经内分泌成分以普通型腺癌常见，神经内分泌成分主要为神经内分泌癌，以小细胞癌多见。MANEC需与以下疾病进行鉴别：①远处或局部转移的神经内分泌肿瘤：HPV检测可帮助鉴别宫颈和子宫内膜神经内分泌癌[6]。文献报道在宫颈神经内分泌癌中检测到HPV DNA，尤其是HPV16型和18型，表明HPV可能参与宫颈神经内分泌癌的发病[7]。本病例中腺癌成分和神经内分泌癌成分P16免疫组织化学染色均弥漫强阳性也证实这一点。而子宫内膜神经内分泌癌P16阴性或斑驳阳性，胃肠道转移性肿瘤CDX2阳性，因此询问病史至关重要。②淋巴瘤：肿瘤细胞弥漫分布，密度高，细胞间黏附性差，表达LCA等标记。③恶性黑色素瘤：肿瘤内可见色素，S-100、Melan-A和HMB45阳性。④低分化癌：实性片巢状分布，细胞异型性大，神经内分泌标记阴性。⑤基底细胞样鳞癌：由不成熟的基底细胞型鳞状细胞巢组成，巢中心可见细胞角化现象，P63核阳性，而神经内分泌癌CgA、Syn和CD56不同程度阳性[8]。

宮颈MANEC出现时通常为晚期，伴血行或淋巴转移，侵袭性强。受神经内分泌成分的影响，预后较差，存活率25%～35%。平均总生存期和无进展生存期分别为40个月和16个月[9]。预后因素与宫颈纯神经内分泌癌的预后因素相似，包括肿瘤大小、淋巴结转移、淋巴脉管间隙浸润和国际妇产科联盟分期[10]。宫颈MANEC转移病例报道较少，Li等[1]首次报道1例宫颈MANEC甲状腺转移病例：全子宫切除术3年后发现甲状腺可疑恶性结节的一名54岁女性患者，免疫组织化学染色显示肿瘤细胞P16、Syn、CEA、CgA、CK阳性，TTF-1弱阳性；考虑为宫颈MANEC甲状腺转移。1年后，患者因胰腺转移再次入院，术后1个月死亡。

鉴于宫颈MANEC病例较少，有关其分子水平的研究也较少。Fattorini等[11]对1例宫颈腺癌合并大细胞神经内分泌癌且有肝脏转移的患者进行基因组测序，发现腺癌成分携带GNAS基因错义突变，神经内分泌癌成分携带ERBB2基因（外显子17c.2G>A，p.Arg678Gln）错义突变，提示两种成分可能来源于不同的前体。其肝脏转移癌表现为神经内分泌癌成分，测序结果显示除携带ERBB2基因突变，还具有PTEN和TP53基因突变。另外，研究者发现小细胞癌中最常见的突变基因包括c-Myc（53%）、TP53（26%）、PIK3CA（18%）和PTEN ，涉及的信号通路包括PIK3CA/AKT/mTOR和RAS/MEK[12]。

目前MANEC治疗方法多参照肺小细胞癌治疗方案，包括根治性手术、铂类/依托泊苷化疗或放化疗、靶向治疗。早期以根治性切除手术为主，辅助放化疗。中晚期以放化疗为主。妇科肿瘤学会最新指南推荐使用依托泊苷/铂类新辅助化疗的多模式方案[13]。无论哪种治疗方法，预后仍不理想。受神经内分泌成分影响，平均5年生存率为30%左右[14]。Zammataro等[15]在临床前异种移植模型中使用泛人类表皮生长因子受体（human epidermal growth factor receptor，HER）抑制剂，发现具有ERBB2突变的肿瘤对HER抑制剂更敏感。ERBB2有望成为新的治疗靶点。复发性神经内分泌癌和具有KRAS突变肿瘤可受益于曲美替尼，但仍需更多的临床试验进行验证。建议患者定期随访，除常规检查项目外，还应增加全身CT或PET-CT扫描以早期发现远处转移灶。

综上所述，宫颈部位的MANEC较为罕见，诊断依靠组织形态学和免疫组织化学，要求神经内分泌肿瘤和非神经内分泌肿瘤成分均需≥30%。该肿瘤侵袭性强，患者生存率低，预后差。尚无个性化针对性治疗。对其发病机制、分子特征、预后和治疗还需更多的研究。

利益冲突：所有作者均声明不存在利益冲突。

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（收稿日期：2023–06–19）

（修回日期：2024–03–20）

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