深圳“药神”挑战癌症升级版

程洋　李兴瑞

王义汉：塔吉瑞生物医药创始人。

电影《我不是药神》让外界了解了慢性粒细胞白血病，了解了癌症患者用药难、用药贵的生存困境，也知道了一款名为格列卫的抗癌神药。而随着患者的长期使用，随之出现的耐药性问题，也令这款神药的效果大打折扣。

深圳市塔吉瑞生物医药有限公司（简称“塔吉瑞”）创始人、董事长兼首席执行官王义汉博士的团队，便长期致力于挑战癌症的升级版——获得耐药性的医学难题，将癌症转为人们可接受的慢性病直至治愈，使癌症不再是威胁人类生命的头号杀手。

目前，塔吉瑞公司正在专注于研发具有自主知识产权的系列原创的最新一代小分子靶向抗肿瘤药物。其中治疗慢粒白血病（CML）全新机制Bcr-Abl变构抑制剂TGRX-678及治疗非小细胞肺癌（NSCLC）的第三代ALK抑制剂TGRX-326，目前临床试验进展顺利，疗效显著，有望功能性治愈癌症。

去年12月，在美国圣地亚哥举行的第65届美国血液学会（ASH）年会上，塔吉瑞首次披露了用于治疗慢性髓性白血病（Chronic Myeloid Leukemia，CML）的BCR-ABL变构抑制剂TGRX-678的Ⅰ期临床试验结果及临床前研究数据，为白血病的治疗带去了新的希望。

近日，王义汉在接受南都·湾财社记者专访时表示，慢性粒细胞白血病是第一个通过现代医药研发，把一个凶险的白血病变成慢性病最典型的例子。在欧美，绝大部分病人已可以活到正常人的预期寿命。但是中国病人的情况不太一样，发病年龄比欧美早了15～20年，（而且很多病人在治疗的）前10年就把前几代的药用遍了。

“跟这些病人长期接触，他们的求生欲望让我们深受感动，好多病友都找到塔吉瑞来，也给了我们很大的鼓励。我想自己配不上‘药神的称呼，但在这个领域做了差不多一辈子，就是做靶向药，做慢性粒细胞白血病药的升级换代，我们希望能够开发更新一代的产品，能够满足中国病人的需求。”王义汉说。

将慢粒白血病变成慢性病

南都·湾财社：你之前是在美国的医药公司从事白血病的一些药物研发工作，之前也参加了格列卫的耐药性的研发，您能不能和我们分享一下背后的研发故事？

王义汉：我1997年加入阿里亚德ARIAD制药公司，直到2013年，我辞职回到中国，继续做药物研究，并且开始创业。在阿里亚德（ARIAD）工作的16年时间里，我一直在做慢粒白血病的抗药性研究，研发治疗慢粒白血病的第三代药物帕纳替尼（Ponatinib）。在2012年，帕纳替尼（Ponatinib）获得FDA的批准上市。

电影里面的神药格列卫，疗效非常突出，它实际上是国际上的第一个靶向药，是专门针对致癌基因设计的一个药物，它克服了传统化疗“杀敌一千，自损八百”的那种方式，就是狂轰滥炸。而格列卫就是第一个精准制造的导弹，就是叫靶向药，直达BCR-ABL的慢粒白血病的致癌基因，因为疗效突出持久，把慢粒白血病由一个凶险的血癌变成了一个慢性病。

但是电影里面没有讲的是，由于病人不能断药，长期服用该药物就会产生耐药性。我在阿里亚德（ARIAD）的工作，就是专门针对耐药性。好在耐药也是基因突变引起的，本身血癌也是基因突变引起的，我们可以根据它设计靶向药物，你的基因再一次的突变导致耐药，我们同样可以在这个基础上升级换代。

我在阿里亚德（ARIAD）工作16年的时间里，参与研发了帕纳替尼来解决格列卫的耐药性问题。我们把帕纳替尼可以抵制耐药性这一研究成果在《Cancer Cell》（美国癌症协会AACR的肿瘤学杂志）的封面文章发表，引起了业界不小的轰动。

但在后来发现，帕纳替尼可能打了一个不该打的靶点，导致一些心血管的副作用。后来这个药从市场上被召回，同时药物也被FDA（美国食品药品监督管理局）贴了黑框警告，允许它重新上市，但是局限在一代二代耐药的病人，所以这个药物临床应用就很受限制。我回国之后总觉得没有达到我的目标，因此我和团队持续研究，争取研发一款终极口服药丸，就是相当于电影里神药的效果。

药物研发平台填补国内空白

南都·湾财社：在你创业的十年时间里，哪些事情让您印象深刻？

王义汉：十年磨一剑。去年12月初，我们在ASH年会上，首次披露了用于治疗慢性髓性白血病（Chronic Myeloid Leukemia，CML）的BCR-ABL变构抑制剂TGRX-678的Ⅰ期临床试验结果及临床前研究数据，数据都很漂亮，临床效果也非常好，引起了比较大的轰动。我们可以讲，在国内我们的变构抑制剂的藥物研发平台是比较领先的。

癌细胞正常的激酶，在体内运动的效率非常高，非常专一。人都要休息，不能说24小时工作，激酶也一样。但是要让激酶休息，就应该有一个机制叫自抑制效应（autoinhibitory），它自我抑制机制的丢失导致慢性（粒细胞）白血病，BCR-ABL融合基因正好把这个机制就搞丢失了。

我们现在正在研究，是否能够利用变构位点设计一个药物来把这个机制重新找回来，这样就达到激酶正常可控，也可以杀死癌细胞。这个技术很新，处于比较前沿的一个阶段。我们回国之后，国内公司的一些生物测试条件是不具备的，我们也走了一些弯路。后来我们自己开发，下了很大的功夫把这个平台建立起来，到现在也取得了非常好的效果，是国内比较领先的。

以前我忐忑地问自己：“国内有没有做Science的条件？”如今一路走来，我可以骄傲自信地说：“有，我们有生物学博士，有肯学能干的团队，我们现在很有信心，能够做到这个领域里面最好的。”

南都·湾财社：变构抑制剂的新药研发平台，它能够给白血病的治疗带来哪些改变？

王义汉：变构抑制剂它打得非常准，这回真的不会打偏了。它能够起到一个作用，就是你设计的高活的化合物，它本身活性高，然后选择性又好的情况下，你不用担心它打偏了之后引起病人的一些副作用，它可以加很高的剂量，第一个优势我们已经看得很明显；

其二，进入高危期的病人目前缺乏很好的治疗，特别是当最新的药物也产生耐药之后，这些病人就没有什么选择了。但是我们在一期临床中发现变构抑制剂的效果非常好，国家的药审中心CDE根据疗效数据给了我们突破性疗法，满足了病人之前没法满足的需求；

第三，在国际上，诺华的阿西米尼ABL-001作为同类的产品在美国获批，但是因为药物设计方面的一些缺陷，成药性方面的一些不足，导致AP病人的疗效并不是很好。我们的药物通过临床试验证实，正在逐步甚至已经超越同类产品，所以我们不光是在中国填补了一个空白，现在已经进入到美国开展临床，也想填补美国临床应用这方面的空白。

南都·湾财社：研发靶向药的挑战和难点在什么地方？

王义汉：靶向药的研发就像一把钥匙开一把锁，钥匙配得不对头，就打不开锁。所以靶向药对技术挑战的要求非常高，特别是一代一代升级换代的时候，挑战度是指数级的上升。塔吉瑞在这方面不断积累，我有一个感悟，就相當于盲人摸象。

到现在我们建立了变构抑制剂这样一个高端平台，下一代的药物该如何去开发，我们就能够提前布局。包括生物方面的一些细胞株，一些测试方法，我们提前开发，到最后，就能够先行一步。

加速新药更新迭代的速度

南都·湾财社：外界有人称你为“药神”，你的新药研发给大家带来了新的希望。能否谈谈自己从事白血病新药研发这么多年的经历和感受？

王义汉：慢粒白血病是第一个通过现代医药研发，把一个凶险的白血病变成慢性病（最典型的例子）。相当于得了糖尿病和高血压，只要按时吃药，按照医生的嘱咐去定时检查治疗，就可以长期存活。在欧美，绝大部分病人已经可以活到正常人的预期寿命。但是中国病人的情况不太一样，发病年龄比欧美早了15～20年，欧美平均发病年龄是65岁，相当于慢粒白血病在那里是一个老年病。但是在中国因为发病太早，（很多病人）前10年就把前几代的药用遍了。

以后新药更新迭代的周期就不能是10年了，可能必须要5年之内就得开发出下一代，满足病人的需求。跟这些病人长期接触，他们的求生欲望让我们深受感动，好多病友都找到塔吉瑞来，也给了我们鼓励。我想自己配不上‘药神的称呼，但我自己在这个领域做了差不多一辈子，就是做靶向药，做慢粒白血病药的升级换代，我们希望能够开发更新一代的产品，能够满足中国病人的用药需求。

所以在这里，一方面感谢临床医生，另一方面感谢病人参与到我们的临床试验，让我们的临床试验可以顺利推进。

南都·湾财社：塔吉瑞的新药从临床到真正上市，大概还要多久？

王义汉：十年磨一剑，这是一个通常的研发周期。我们自主研发的用于治疗慢性髓性白血病（CML）的全新BCR-ABL变构抑制剂TGRX-678通过国家药品监督管理局新药审评中心（NMPA）公示，正式纳入“突破性治疗品种”（Breakthrough Therapy Designation，BTD）名单。这实际上是一个快速通道，我们争取在三年以内把临床试验结束，快速申报，满足病人的药物需求。现在我们已经在临床上开始应用，很多的病人能够有机会加入临床试验，其实这方面就已经可以得到救治了。

追求癌症治愈是我们下一步的目标

南都·湾财社：小分子药物相对大分子药物，它的优势在哪里？

王义汉：现在细胞疗法、基因疗法都非常火，但是小分子的药物是最经典的。我一辈子都做小分子研究，做小分子创新药相当于是做一幅画，是一个艺术品。任何一个小分子药物，都有改进优化的空间。因为小分子药有一个基本的要求是500amu分子量之内把碳、氢、氧、氮进行组合，它的可能性千变万化，没有止境。所以我跟同事经常说，我们今天做的药就是用来被颠覆的，如果自己不颠覆自己，就会被别人颠覆。

当癌症变成慢性病，人们就会问有没有治愈的可能？我相信大家都有这样的期盼，没人愿意癌症像达摩克利斯之剑一样，整天悬在你的头顶上。病人一辈子都要吃药，还时刻担心耐药复发的问题，我们现在在追求癌症的治愈，这就是我们下一步的目标。

南都·湾财社：你刚刚也提到了在肺癌方面的一些创新药研发进程，能和我们分享一下吗？

王义汉：我在阿里亚德ARIAD制药公司工作的时候，我们开发过（针对）一个肺癌的靶点ALK（的创新药），（ALK）也叫钻石靶点。肺癌在全球都是发病率、死亡率排第一的杀手。

据国家癌症中心统计，我国肺癌发病人数和死亡人数已连续10年居恶性肿瘤之首，每年新发肺癌约78.7万人，因肺癌死亡约63.1万人。

但是这其中有一个小靶点叫ALK，它成了钻石靶点是因为什么原因呢？这一块的病人我们现在通过一代一代的靶向药，有望让病人存活超过5年以上。这个药（布格替尼）在2017年获批之后，被日本的制药公司收购了，但是第一代第二代新药也出现了耐药性问题。

我们现在开发的TGRX-326就是针对一代二代耐药，在国际上排得也比较靠前。这类药可能会有一些副作用，我们现在就希望能让病人在长期服药的同时降低副作用。它叫钻石突变是因为这些病人基本上可以吃5年，我们希望TGRX-326获批的时候，能让病人活10年，这样就把肺癌这个大家认为很凶险的一号杀手，变成了慢性病。现在我们一期的结果已经发表，二期临床入组也已经结束了。我们已经准备申报，这个是国家急需的创新药，（CDE）也给了我们快速通道。获批之后，这些病人就有药可用了，而且是国产的第一个三代药。

南都·湾财社：人类在抗癌这条道路上还有很长的路要走，将癌症变成慢性病，还需要在哪些方面去努力？

王义汉：每年的9月22日是国际慢粒日，就是普及慢粒白血病，其中一个主题就是慢粒白血病有可能成为慢性病了，像糖尿病和高血压一样，病人应该回归社会，回归正常生活。

同样的情况，现在我们希望在肺癌上，让病人活5年，甚至有可能活10年。

这里讲一个小故事，前一阵在我们临床试验单位，因为TGRX-326的疗效突出，特别是副作用非常小。有一个病人的家庭条件可能比较好，因为吃药之后病情控制得很好，饭量增加了，心情也比较好，他就捐了100万（给医院）支持做临床试验，做一些基础研究。

我们希望能够多开发出几个像钻石靶点这样的项目，能让病人长期获益，让癌症这把达摩克利斯之剑，不再成为威胁他们回归正常生活的一个障碍。这就是我们大家一直在努力的目标。

南都·湾财社：塔吉瑞对治疗白血病以及肺癌的药物如何定价，会不会较之前降低患者的用药成本？

王义汉：最新的靶向药疗效突出，但是定价相对于前面的几代药要贵一些。因为这些靶向药是投资人投资开发出来的，要追求回报率。但是我们会跟投资人协商，在国内尽量定一个比较合理的价格（范围），让这些病人能够长期服用，特别是我们争取进医保。这些药物在国际上应用更加广泛，我们一定程度上把主要的市场放在国外，在国内就可以定一个相对合理的价格。这样既对投资人有一定回报，又能够满足病人用药需求。