郭江涛研究员/徐浩新教授等团队合作成果揭示果蝇味觉受体的结构和分子机制

2024年2月2日，浙江大学基础医学院/医学院附属第四医院郭江涛研究员团队与浙江大学医学院/良渚实验室的徐浩新教授团队、中国科学院分子植物科学卓越创新中心范敏锐研究员团队、浙江大学医学院附属第四医院/浙江大学“一带一路”国际医学院/浙江大学国际健康研究院苏楠楠研究员团队合作在《科学》（Science）在线发表了最新研究成果论文“Structural basis for sugar perception byDrosophilagustatory receptors”（DOI：10.1126/science.adj2609）。该研究解析了味觉受体（GR）中的甜味受体GR43a 和GR64a 在不同状态的三维结构，明确了糖分子与GR 的结合模式，阐明了糖分子激活果蝇GR的分子机制，为开发新型害虫引诱剂或驱虫剂提供助力。

研究人员首先利用电生理和钙成像技术证明了GR43a和GR64a是糖分子激活的阳离子通道：GR43a可以被单糖果糖特异性激活但不能被葡萄糖或二糖（如蔗糖和麦芽糖）激活；相反，GR64a可以被二糖特异性激活但不能被单糖（如果糖和葡萄糖）激活。随后，研究人员利用单颗粒冷冻电镜技术解析了GR43a和GR64a在未结合糖分子（apo态）和结合糖分子状态的三维结构。GR43a 和GR64a 以同源四聚体形式存在，每个亚基包含7 次跨膜螺旋（S1~S7）；S1~S6 组成配体结合结构域（LBD），来自四个亚基的S7b 形成离子通透的中央孔道。在GR 通道胞内区域的侧面，相邻两个亚基之间存在一个侧腔，形成潜在的离子通透路径。

在结合糖的GR结构中，糖分子结合在LBD朝向胞外的配体结合口袋里，与周围氨基酸发生氢键和CH-π相互作用。GR43a通过狭窄的口袋识别果糖：该口袋既不能容纳二糖，也不能稳定容纳葡萄糖。GR64a则用更大更平坦的口袋结合二糖：该口袋具有结构可塑性，可结合蔗糖和麦芽糖，但不能稳定结合单糖。在apo 态和结合糖分子的GR 结构中，通道的中央孔道是关闭的。为了揭示糖分子结合如何引起GR通道孔道开放，研究人员利用组成型激活突变体GR43a-I418A获得了结合果糖的开放态的GR43a 结构。通过比较不同状态的GR43a 结构，揭示了果糖激活GR43a 的分子机制：果糖分子结合到GR43a 的LBD，引起跨膜螺旋S5 和S6 朝向配体结合口袋中心移动；LBD 的这种收缩移动通过S5 和S7 之间的氢键和疏水相互作用传递到组成中央孔道的S7b，引起了S7b 的弯曲；随着S7b 弯曲，GR43a 的中央孔道打开，细胞外的阳离子进入细胞内，从而产生电信号。

浙江大学马德敏博士研究生、胡美钦研究员、杨晓彤博士研究生、刘强博士为论文第一作者。研究得到国家自然科学基金、国家重点研发计划、新基石项目、浙江省自然科学基金以及国家科技创新2030重大计划等资助。