合成生物学：扮演“造物主”

刘晨光

米开朗琪罗在梵蒂冈西斯廷教堂的天顶上创作了油画《创造亚当》，展现了西方宗教中上帝将智慧传递给了人类的场景。而对于生物学家而言，如果真有什么东西被传递了下来，那一定是遗传物质。遗传物质中几乎包含着生命的所有信息，而且所有生命形式都在使用一套编码系统，这就为科学家改造生命甚至创造生命提供了逆天利器。人类终于有机会通过合成生物学，扮演“造物主”的角色。

合成生物学（Synthetic Biology）将工程学原理与方法应用于生物技术领域，包含对自然界中不存在生物系统的设计组装，以及对现有生物系统的重新构建。合成生物学在2000年后的快速发展，让人类获得了改造生命的能力，在某种意义上开始扮演起“造物主”的角色。本文将为大家展示合成生物学的神奇魔力，不仅包含前沿的科学进展和新奇的商业应用，更有对未来人类发展的无限畅想。

何为合成生物学

美国化学学会在世纪之交的2000年提出，合成生物学是基于系统生物学的遗传工程和工程方法的人工生物系统研究，将工程学的原理应用于生物技术领域，从基因片段分子、基因调控网络与信号传导路径到细胞的人工设计与合成，让它们像电路一样运行。凝练一下，合成生物学就是：对自然界中不存在的生物元件或生物系统的设计和组装，以及对现有生物系统的重新设计或建造。再精炼就是“将生命系统工程化的技术”。咨询公司麦肯锡在2020年预测：在未来的10～20年内，有4万亿美元的经济价值将由合成生物学主导，全球60%的产品可以采用生物法重新生产。

合成生物学的三大底层技术简称“读、写、改”：基因测序——读出信息；基因合成——复制信息；基因编辑——改变信息。技术的进步推动了产业的发展。在基因测序方面，20世纪90年代，以获得人类完整基因组信息为目标的“人类基因组计划”耗资30亿美金。而2023年，华大智造宣称可以将单人基因组测序价格降至100美元以下。只需要花费约700元人民币，个人就可以了解自己的基因组情况，如肥胖基因、糖尿病基因，甚至是遗传病和癌症基因。在基因合成方面，由于其无须模板，不受基因来源限制，因此不需要接触真实的生物。在新冠疫情中，科学家们只需在数据库中检索新冠病毒的基因，就能将其合成，无需承担巨大风险去接触完整病毒。在基因编辑方面，获得诺贝尔奖的技术CRISPR-Cas9，降低了基因编辑的操作难度，提升了编辑效率，号称高中生简单培训后即可编辑基因。随着三大底层技术难度和成本的大幅度下降，合成生物学的应用变得愈发广泛。

中国在合成生物学领域站上了技术的潮头。早在1965年，我国科学家首先合成了人工蛋白质——结晶牛胰岛素——成为我国合成生物学的里程碑。自从2000年合成生物学的概念正式提出以来，我国在这一尖端领域的研究就处于世界第一梯队。2015年，上海交通大学与中国科学院上海生科院植物生理生态研究所等单位发起成立了上海合成生物学创新战略联盟。我国新创办的学术期刊如《合成和系统生物技术》与《合成生物学》等促进了学术的分享。在研究助力和政策支持下，合成生物学相关企业犹如雨后春笋般出现。中国的合成生物学正蓬勃发展，欣欣向荣。

合成生物学到底好不好？还是要看脚踏实地的应用，接下来我们将领略合成生物学在各领域中的风采。

合成盛宴——人造食品

民以食为天，食物归根结底来源于植物的光合作用——将二氧化碳转变为葡萄糖等营养物质。已有科学家将二氧化碳固定的途径导入到了异养型的微生物中，让它们晒晒太阳、喝喝“西北风”就管饱。我国的科学家另辟蹊径，抛开了细胞的桎梏，只选取对反应有用的酶进行催化，实现了从二氧化碳直接合成淀粉。这是一项典型的合成生物学的研究思路：首先是画好“图纸”，通过计算生物学从6000多个化学反应和生物合成途径中，设计出了一条只需要11步反应的从二氧化碳到淀粉的人工路线；其次是进行“施工”，从来自动物、植物、微生物等31个不同的物种的62个酶中选出10个并加以改造，构建出利用二氧化碳合成淀粉的路线；最终是进行“装修”，对淀粉的结构口感等进行微调，使其更符合自然状态。

植物来源的食物可以替换，动物来源的肉可以吗？对于合成生物学而言，这些都不是事儿！2019年，中国第一块人造肉在南京农业大学诞生了，团队用了20天的时间培养猪肌肉干细胞得到了5克培养肉。也是在2019年，人造肉首次在国内发售，大概是60～100元一斤。与植物蛋白来源的“豆干”不同，利用动物干细胞培育出的人造肉，在口感和成分上非常接近傳统的肉类。动物干细胞培养并非技术上的难题，而如何廉价地生产却是一个需要解决的工程问题，这正是体现合成生物学工程化思维的关键。人造肉天生就带有很多优势，上图对比了人造肉和传统肉的差异，如果你是人造肉生产公司的负责人，会如何宣传你的产品？

当然，也有人会关心，人造肉现在除了成本高，是否会涉及食用转基因对人体造成危害呢？ 事实上，自然中的生物不断发生转基因。否则，生物就会一成不变，走向灭亡。合成生物学需要通过基因编辑去实现设计目标，因此不必回避“转基因”这样的表述。人造肉能够上市被大众购买到，必然是经过充分安全验证的。

呵护美丽——新护肤品

随着生活水平的提高，护肤品作为女士的最爱，也得到了众多男士的钟爱。传统护肤品成分来自自然提取，但是难度大、成本高，有些成分的原料还面临着伦理的风险——如来自人体。胶原蛋白是皮肤光滑有弹性的主要功臣。2022年，使用大肠杆菌生产人的胶原蛋白实现了产业化，为护肤品行业提供了更好的材料选择。近些年流行的麦角硫因是一种天然稀有氨基酸，具有超强的抗氧化性。它存在于自然界中的蘑菇、真菌、西兰花、燕麦麸等中。使用合成生物学的方法改造微生物，实现了大规模的麦角硫因生产，从而使更多的化妆品企业将其作为主要的抗氧化成分。

守卫健康——药物生产

世界上最危险的动物是什么？答案不是狮子、毒蛇这些猛兽毒物，而是小小的蚊子。蚊子不仅带来了夏日的瘙痒，更是许多传染性病如寨卡、登革热、疟疾的病原体携带者，每年会导致200万人死亡。尤其是疟疾，这种由原生动物疟原虫引发的疾病，现在仍然在热带欠发达国家肆虐。治疗疟疾的特效药想必中国人都不陌生，就是由我国诺贝尔奖得主屠呦呦发现的青蒿素。青蒿素来自黄花蒿的茎叶，但若使用屠呦呦的提取方法大规模生产青蒿素，无论从成本还是效率方面都远远不能满足要求，因此合成生物学该出手时就出手了。2006年科学家改造了酵母的代谢通路，利用葡萄糖合成了青蒿素前体青蒿酸，再经过简单几步转化就可以变成青蒿素。大规模种植黄花蒿对于中国而言会造成土地资源的浪费，但是利用大量种植的经济作物，如烟草生产青蒿素，则可以一举多得。为了节约土地空间，使用组织培养合成的垂直农业，可以把实验器皿中的黄花蒿在类似工厂的环境中大量培养，既提高了生长速率、保证了产量，又有利于工厂化的管理和运营。

相比青蒿素，抗癌名药紫杉醇的合成生物学生产对物种保护的意义就更大了。紫杉醇来自杉树的树皮，而失去树皮的杉树只有死路一条。在微生物体内生产紫杉醇能够挽救大量植物“活化石”。植物的产品可以由微生物合成，动物的产品如胰岛素也能由微生物来大量生产。早期的胰岛素是从大量牲畜的内脏中提取的，成本高昂。合成生物学将胰岛素的编码基因导入到微生物当中，能够大量廉价地生产胰岛素，已经造福了成千上万的糖尿病患者。

转化能源——电木成油

合成生物学不仅能解决个人的微观问题，还能解决国家的宏观问题。例如中国不仅面临着严重的能源安全挑战（石油进口依赖度连续多年都在70%以上），也面临着碳减排的压力（碳排放量占世界近1/3）。如果充分利用农业废弃物秸秆，将每年替代1亿吨石油。利用秸秆为代表的木质纤维素的关键步骤是使用纤维素酶，将纤维素降解为葡萄糖，提供给微生物进行转化。纤维素酶是复合酶，需要至少三种酶的协同作用。通过合成生物学改造，可以构建优良的高产纤维素酶的菌株，产出三种酶比例合适、酶活较高的复合酶产品，助力实现“点木成糖”。

电能使用也有助于减少对化石燃料的依赖。电和生命息息相关——细胞内大多数反应都是涉及电子转移的氧化还原反应，从而保证了细胞的能量供给。有趣的是，自然中有直接产电的“发电机”微生物，如硫还原地杆菌和希瓦氏菌。这些微生物合成导电膜蛋白，帮助电子进出细胞，并传递给胞外的物质，从而形成了电流。除了产电，大多数微生物还能用电。通过在外部提供电能，驱动细胞代谢流按照设计的方向流动，像控制电路一样控制细胞。电的参与赋予了细胞额外的能量，可以实现自然环境下难以企及的目标，如先使用电化学装置固定二氧化碳产生甲酸或甲醇，再使用微生物利用这些有机物生产其他产品。

将上述两个方式串联起来，就是很好的能源生产模式：首先“点木成糖”，将木质纤维素转化为细胞可以使用的葡萄糖；再“电驱细胞”，将电能以化学能的形式固定在细胞的代谢物中。从而实现能源形式的转化，利用“电”+“木”（木质纤维素）替代“油”（石油）。

事实上，电活性菌的研究非常前沿，目前处于实验室机理研究阶段，但潜在的应用前景十分广阔。例如：微生物电池利用电活性菌发电，可以自我更新，维持电池的持续工作，应用于不便经常更换电池的场合；环境废水处理中常用到电活性菌，可以协调混合菌群中各微生物的生理状态，发挥高效的处理效果；附着在金属表面的电活性菌能够影响金属腐蚀，对其研究可应用于材料防腐；电活性菌响应电信号，可以作为电敏感型的生物元件，使用电能控制细胞状态。

保护环境——生物降解

合成生物学不仅可以解决能源问题，还有望帮助人类解决环境问题。塑料垃圾已经充满了整个世界。在地球最深之渊（马里亚纳海沟）以及最高之巅（珠穆朗玛峰）都有塑料垃圾。动物的体内，甚至在人类血液中都发现了微塑料的存在。贴近自然的解决之道还是依赖生物。2015年科学家报道了黄粉虫只吃塑料泡沫就能存活；2017年科学家又观察到蜡虫能吃塑料袋。随后科学家发现真正起到作用的是昆虫肠道中的微生物群落，并且在肠道中分离出了可以降解聚乙烯的微生物。除此之外，科学家也将目标精准定位于海洋塑料的降解。海洋土著微生物如需钠弧菌可在海水中快速生长。使用合成生物学的方法将塑料降解酶的基因导入需钠弧菌中，赋予其降解塑料垃圾的“超能力”。环境污染物中还包括许多人造化学物质，如农药残留物——多氯联苯等。可以采用微生物降解塑料的近似思路，构造出具有专门降解特定化合物的功能微生物，使微生物降解环境污染物如虎添翼。

存储信息——基因硬盘

脱氧核糖核酸（DNA）本身就是天然的“硬盘”，存储着生命的遗传信息。能否利用DNA去保存其他信息呢？原理其实很简单，就是将计算机中0和1的保存模式，变为4种碱基（ATGC）的编码模式。根据编码合成DNA序列，解码时通过基因测序仪测出序列。2022年，天津大学的元英进院士团队将敦煌壁画存到了细胞当中，在70℃高温下保存了70天，完美恢复了敦煌壁画的数据。也许有人疑惑，硬盘已经足够好了为什么还需要生物信息存储呢？下表对比了传统信息存储工具和DNA存储的差异，其中最吸引人的原因是DNA具有极高的存储密度。全世界现有全部数据可以存在1千克的DNA当中。一个人体内约有2千克的DNA，所以把全世界的信息都存下来，只需要半个人的DNA量就可以实现。

DNA除了作为信息存储的工具，还极具成为纳米机器的潜力。这得益于DNA的自组装能力。碱基能够通过“互补配对”原则发生作用（A配对T，G配对C），从而形成经典的双螺旋结构。如果人为加以改进，DNA会形成更多具有设计感的形状。2017年《自然》（Nature）发了4篇关于DNA自组装的论文，不仅绘制出了蒙娜丽莎的微笑，还做出了纳米泰迪熊。科學家可以像拼乐高积木一样制作出各种构件。上海交通大学樊春海院士开发的DNA折纸术，可以在数百条短DNA链的帮助下将长单链DNA折叠成指定形状，尺寸集中在几纳米到一两百纳米之间。使用该通用技术去生产分子机器、纳米机器人等，为后续微观世界的开发提供了无限的想象力。

创造生命——真的可以？

上述的应用实例好似还没有实现扮演“造物主”的目标，但科学家没有停止他们的努力。2018年，科学家使用聚丙烯酸酯作为细胞膜制造了人造细胞，里面增加了细菌的群体感应功能，模仿微生物间的通信过程，相当于赋予了人造细胞交流的能力。2020年，科学家造出了光合作用细胞器——叶绿体——离造出完整的细胞又进了一步。人造叶绿体基于菠菜细胞，再加上9种不同的生物体的酶，是完全由人类拼接出来的新东西。2020年，科学家以非洲爪蟾的细胞进行计算机模拟设计，制造出细胞团块，可以自主行走。2021年，该团队的细胞团块又增加了功能，可以收集游离的单细胞，相当于实现了捕食功能。当单细胞汇聚成大小与细胞团块相近的时候，就可以脱离母体，变成新细胞团块继续捕食，相当于实现了人造生命的繁殖。

为病患提供自身的人造器官也是科学家的奋斗目标，即通过合成生物学生成人体器官为病患提供生存希望。现在的技术可以使用3D打印直接将细胞打印成为器官，如视网膜、肾、心脏、关节。如果用自身细胞构造单独的器官，现阶段并不涉及伦理问题。但如果用自身细胞克隆了一个完整的个体，然后把克隆体的器官取下来的话，这就严重违反伦理，而且会引发一系列可怕的后果。

虽然最近的研究不断给我们带来惊喜，但是人类还未真正实现从化合物到生命的过程。而当这一飞跃实现之时，合成生物学才能使人类成为名正言顺的造物主！

结语

合成生物学能做到的事情，其实很多都在科幻作品中得到了展示。《火星救援》中的主角没有食物，除了种土豆，我们可以建议他利用火星大气中高浓度二氧化碳去生产人工淀粉和人造肉。美国队长和绿巨人的超能力来自所注射的强化药剂，如果我们知道配方的话，也可以使用合成生物学大规模合成，这样人人都会强壮和健康。但是所有技术都有两面性，合成生物学使人类获得“造物主”能力的同时，也会带来众多的伦理问题。比如人造人的地位、个别人实现长生不老、基因编辑完美婴儿等。希望人类能够管理好自己，应用好合成生物学技术，做个善良和负责任的“造物主”，让世界变得更美好！

本文根据笔者在上海市科学技术普及志愿者协会主办的“ 海上科普讲坛”上的报告撰写而成