碘难治性分化型甲状腺癌的医学影像学研究进展

许海瑞 石野宽 黄晓红 杨凡慧 游金辉

甲状腺癌（thyroid carcinoma，TC）是最常见的内分泌恶性肿瘤，在近几年里呈增长趋势。2020年甲状腺癌占全球恶性肿瘤的3%，占国内恶性肿瘤的4.8%［1］。而分化型甲状腺癌（differentiated thyroid carcinoma，DTC）占甲状腺癌的90%以上，预后通常较好［2-3］。大多数DTC经过相关治疗后效果良好，10年生存率达到90%以上［4］。然而少数患者可能会出现进展，导致局部复发或者远处转移，使得其10年生存率低于10%［5］。有研究表明，由于肿瘤细胞的失分化，钠碘同向转运体（sodium-iodine isotropic transporter，NIS）基因定位障碍和NIS蛋白表达水平降低，使肿瘤细胞摄取碘的能力降低甚至完全丧失，导致其对131I治疗不敏感，最终发展为放射性碘难治性分化型甲状腺癌（radioactive iodine refractory differentiated thyroid carcinoma，RAIRDTC）［6］。

为了更好地管理这一亚型的甲状腺癌，2015年美国甲状腺协会（American Thyroid Association， ATA）对RAIR-DTC进行了分类［7］。然而，至今对于RAIR-DTC的诊断标准以及是否应该放弃131I治疗仍存在争议［8］。RAIR-DTC的早期诊断可使患者减少不必要的131I治疗，并且及早选用有效治疗方案以改善患者的生存质量是临床工作的重点。本文简要综述RAIR-DTC的影像学研究进展，为优化其诊疗方案，尽早选择相关有效治疗方法提供参考。

1 核医学相关研究

1.1131I 全身显像 通过小剂量诊断性131I全身显像（131I-whole body scan，131I-WBS）来辨别RAIR-DTC是最具特异性的诊断方法。131I-WBS可以判断残留甲状腺组织、局部或远处转移灶是否具有摄碘功能，从而判断是否需要继续进行131I治疗或者选择其他有效的治疗方法，避免患者遭受不必要的辐射。当131I-WBS诊断阴性时，应该考虑RAIR-DTC的可能。2015版ATA成人分化型甲状腺癌管理指南［7］指出，对于中高风险的DTC患者随访应进行低剂量诊断性131I-WBS检查，并可以通过SPECT/CT进行解剖定位放射性131碘摄取病灶，并区别是肿瘤转移还是非特异性摄取可能。Spanu 等［9］对224例经131I-SPECT/CT长期随访确定有颈部摄碘病灶的DTC患者进行评价，SPECT/CT确定颈部摄碘病灶449个，131I-WBS 颈部摄碘病灶322个，结果表明131I-SPECT/CT可正确检测和描述DTC患者的颈部淋巴结转移，SPECT/CT能够发现更多的摄碘的颈部病灶，并从残余甲状腺组织或良性或生理性摄取区域鉴别淋巴结转移，从而减少不明确性和假阳性结果，提高平面131I-WBS的诊断效能，因此建议常规使用SPECT/CT。有研究表明，继发非甲状腺疾病（支气管扩张、肺部感染、皮下注射到臀部脂肪组织、主动脉钙化、良性骨囊肿、椎骨血管瘤、近期非甲状腺手术部位、肩袖损伤、成熟囊性畸胎瘤和卵巢滤泡囊肿等）的DTC患者在进行治疗后131I-WBS成像时可出现假阳性放射性碘摄取灶，但可以通过SPECT/CT和放射学手段来解释［10］。有研究表明，诊断剂量131I-WBS可能会使部分患者产生甲状腺组织顿抑效应（thyroid stunning），从而出现假阴性可能［11］。所以在使用131I-WBS来诊断RAIR-DTC时可以利用SPECT/CT进一步排除假阳性/假阴性病灶，但131I-WBS仍是辨别RAIR-DTC最具特异性的诊断方法。

1.218F-FDG PET/CT显像18F-氟脱氧葡萄糖（18F-fluorodeoxyglucose，18F-FDG）正电子发射计算机断层成像/计算机断层成像（positron emission computed tomography/computed tomography，PET/CT）被2015版ATA成人分化型甲状腺癌管理指南［7］推荐用于RAIR-DTC患者，即血清甲状腺球蛋白（thyro-globulin，Tg）升高（通常＞10 ng/mL）且放射性碘（radioactive iodine，RAI）成像阴性的高危DTC患者。Wan等［12］对包括1195例患者的17项研究进行meta分析，结果显示18FDG-PET/CT对无131I摄取能力的DTC的诊断灵敏度为86%（95%CI：79%～91%），特异度为84%（95%CI：72%～91%）。唐潇伟等［13］在排除了碘治疗、近期手术对病灶摄取FDG水平的影响后，筛选出18F-FDG PET/CT检查时间在碘治疗前半年内、术后3个月以上的28例患者进行18F-FDG PET/CT显像，其中15例根据2015版ATA成人分化型甲状腺癌管理指南标准确定为RAIR-DTC，13例为非RAIR-DTC，RAIR-DTC组SUVmax/SUV肝脏本底比值高于非RAIR-DTC组（5.79比1.82，P＜0.01），并得出SUVmax/SUV肝脏本底比值鉴别RAIR-DTC的最佳截断值为3.01；当SUV-max/SUV肝脏本底=3.01时，18F-FDG PET/CT的诊断效能最大，敏感度、特异度分别为86.7%和92.3%，其结果表明，18F-FDG PET/CT有望用于鉴别RAIR-DTC。Roy等［14］对37例RAIR-DTC患者的18F-FDG PET/CT参数进行回顾性研究，收集的参数包括每个转移部位（颈部、纵隔、肺、肝脏、骨骼）和总转移部位的MTV、SUVmax和进展情况，发现在RAIR-DTC中，纵隔、肝脏和总体肿瘤负荷（overall tumor burden）的18F-FDG PET/CT参数是提示1年和5年总生存期（overall survival，OS）较差的预后因素。Ha等［15］对63例接受过FDG PET/CT显像的疑似复发或转移的放射性碘显像阴性并且进行过BRAFV600E基因突变检测的DTC患者进行回顾性分析，发现89%的患者（55/63）具有BRAFV600E突变，FDG PET在92.1%的患者（58/63）中检测出高代谢复发或转移性病灶，结果表明大多数复发性或转移性碘扫阴性的DTC患者具有BRAFV600E基因突变，并且在FDG PET/CT上可检测到病灶。Wang等［16］对20例接受阿帕替尼治疗的RAIR-DTC患者进行3次18F-FDG PET/CT检查，其中11例还进行了2次68Ga-NOTA-PRGD2 PET/CT检查，结果表明18F-FDG和68Ga-NOTAPRGD2 PET/CT早期评估对阿帕替尼治疗RAIR-DTC的疗效预测和评估是有效的。另有研究表明，18F-FDG PET/CT显像在多发性肺转移的RAIR-DTC患者使用靶向药物治疗的过程中具有良好的应用前景，可以辅助选取靶病灶，并通过病灶的SUVmax来预测靶向药物的治疗效果［17］。Ahmaddy等［18］对22例接受乐伐替尼（Lenvatinib） 治疗的晚期、放射性碘难治性PTC、FTC和低分化甲状腺癌（poorly differentiated thyroid carcinoma，PDTC）患者的18F-FDG PET/CT进行回顾性研究，结果表明FDG PET/CT对肿瘤反应的评估优于CT的形态学反应评估，并似乎与结果分析的相关性更强。因此通过18F-FDG PET/CT显像诊断、评估RAIR-DTC患者肿瘤反应是一种非常有前景的方法，可以提高这些患者的诊断准确性，值得进一步研究。

1.3 FAPI PET/CT显像 成纤维细胞活化蛋白（fibroblast activation protein，FAP）属于一种非典型丝氨酸蛋白酶，同时具有二肽基肽酶（dipeptidyl peptidase，DDP）和内肽酶（endopeptidase，EP）活性；它在肿瘤相关成纤维细胞中高表达，并参与多种促肿瘤活动，如基质重塑、血管生成、化疗耐药和免疫抑制等；同时由于FAP在大多数正常器官中低表达，因此它是近些年来靶向成像和内照射治疗中独特的靶点［19-20］。有研究表明，一种放射性碘标记的 FAP 特异性酶抑制剂（fibroblast activation protein inhibitors，FAPI）FAPI-02能在FAP高表达的肿瘤组织中迅速聚集，以非常高的对比度进行快速成像，其具有靶点亲和力高、肿瘤内化快、体内清除快的能力，非常适合肿瘤成像［21］。Lindner等［22］在基于喹啉的 FAP 靶向放射性药物研究的基础上，成功开发了FAPI-04作为治疗诊断工具，不仅可用于诊断成像，也可以用于靶向治疗具有高含量活化成纤维细胞的恶性肿瘤。研究表明，68Ga-FAPI PET/CT作为一种新兴的诊断方法，可用于各种癌症显像，其肿瘤与背景的对比度等于甚至优于18F-FDG［23］。Fu等［24］对35例临床疑似或确诊转移性DTC患者进行68Ga-FAPI和18F-FDG PET/CT检查，35例患者的68Ga-FAPI显像的最大标准化摄取值（SUVmax）比18F-FDG显像的SUVmax在颈外侧区（6.0比3.5，P＝0.001）、腋窝（8.5比4.3，P＝0.01）、纵隔（9.1比5.0，P＝0.001）淋巴结和肺转移（1.7比1.1，P＝0.004）均更高；68Ga-FAPI PET/CT比18F-FDG PET/CT识别颈部病变的灵敏度［分别83%（65/78），95%CI：73%～90%；65%（51/78），95%CI：54%～75%；P＝0.01］以及识别远处转移的灵敏度［分别79%（87/110），95%CI：71%～86%；59%（65/110），95%CI：50%～68%；P＜0.001］均更高；结果表明68Ga-FAPI PET/CT在识别转移性DTC，尤其是淋巴结和肺转移灶方面优于18F-FDG PET/CT。Chen等［25］对24例RAIR-DTC患者进行68Ga-DOTA FAPI-04 PET/CT成像，87.5%（21/24）的患者被检测出共有118个明确的转移病灶，包括11个淋巴结病灶、80个肺部病灶和27个骨病灶，其中3例有淋巴结转移的患者淋巴结无FAPI异常摄取，6例有肺转移的患者无FAPI异常摄取，其余大部分病灶均在68Ga-DOTA-FAPI-04 PET/CT图像上呈阳性，包括淋巴结转移及远处转移；得到33个靶病灶（target lesion），包括30个肺转移和3个淋巴结转移，并用于检测平均生长率，靶病灶的平均SUVmax为4.25，平均生长率为6.51%，SUVmax与靶病灶的生长率在统计学上有相关性（P=0.047）；结果显示，在RAIR-DTC患者病灶中可观察到68Ga-DOTA FAPI-04的中高程度摄取，并可以清晰检测到淋巴结和肺、骨等远处转移灶，表明68Ga-DOTA FAPI-04 PET/CT对RAIR-DTC转移灶具有良好的检出效果。

与目前广泛使用的68Ga标记配体相比，18F标记的配体具有一些显著的优点，能产生更高的图像分辨率［26］。此外，国内加速器使用目前较为普及，氟标的占用率较高，有利于此类示踪剂的进一步普及和发展［27］。Mu等［28］对42例Tg生化水平升高或Tg抗体阳性的DTC患者行18F-FAPI-42 PET/CT检查，其中11例在7天内同时行18F-FDG PET/CT检查，结果18F-FAPI-42 PET/CT共检出27例（64%）患者161个病灶；FAPI在肿瘤局部复发的区域摄取强度最高，其次是淋巴结、其他部位（骨和胸膜）和肺部病变（平均SUVmax分别为4.7、3.7、3.0、2.2；P＜0.001）；使用这2种方法的7例患者共检测到90个阳性病变，18F-FAPI阳性病变中30%（27/90）的SUVmax高于18F-FDG，23%（21/90）病变的SUVmin相等，47%（42/90）病变中18F-FAPI的SUVmax低于18F-FDG，而所有阳性病灶在18F-FDG上的SUVmax均高于18F-FAPI （2.6比2.1；P=0.026）；然而在局部复发和淋巴结病变中，18F-FAPI的SUVmax高于18F-FDG （4.2比2.9、3.9比3.4；P＞0.05）；结果表明18F-FAPI-42可在Tg或Tg抗体生化水平升高的DTC患者局部复发转移过程中检出病灶和反映FAP表达；同时表明18F-FAPI-42 PET/CT的诊断性能与18F-FDG PET/CT相当。目前FAPI PET/CT在RAIR-DTC患者诊断方面的相关文献报道有限，需要在未来的研究中继续探索FAPI PET/CT对RAIR-DTC患者的诊疗作用。

1.4 其他PET/CT相关研究 Parihar等［29］采用前瞻性研究共纳入44例治疗后131I全身扫描阴性的RAIR-DTC患者，分别进行18F-FDG PET/CT和68Ga-DOTA-RGD2 PET/CT显像并通过组织病理学证实，68Ga-DOTA-RGD2 PET/CT共检出123个病灶，其敏感性、特异性和准确性分别为82.3%、100%和86.4%；18FFDG PET/CT共检出144个病灶，其敏感性、特异性和准确性分别为82.3%、50%和75%；最常见的病变部位是淋巴结转移（82.9%），其次是甲状腺床病变（10.5%）；结果表明68Ga-DOTARGD2 PET/CT在检测RAIR-DTC患者的病灶方面表现出与18F-FDG PET/CT相似的敏感性，但特异性和总体准确度更高；这种血管生成成像模式的新应用可以证明在RAIR-DTC诊断中有用，尤其是在18F-FDG PET/CT阴性/可疑的患者中。

Lengana等［30］报道了1例考虑转移性甲状腺乳头状癌的47岁RAIR-DTC女性患者，进行18F-FDG和68Ga-PSMA PET/CT显像，结果表明，68Ga-PSMA成像不仅显示了在18F-FDG PET/CT上可见的病变，而且强度更高，提示177Lu-PSMA靶向治疗可能适用于RAIR-DTC。De Vries［31］等对5例RAIR-DTC患者进行68Ga-PSMA PET/CT显像并结合Tg值评估对177Lu-PSMA-617治疗的反应，结果表明68Ga-PSMA PET/CT似乎对RAIRDTC患者具有附加价值，因为它能够检测各种类型的病灶，其中一些病灶未被18FDG PET/CT检测到；此外，68Ga-PSMA PET/CT可用于识别符合177Lu-PSMA-617治疗条件的患者。但68Ga-PSMA PET/CT显像在RAIR-DTC患者的相关研究报道也较少，68Ga-PSMA PET/CT显像的诊疗效果仍需继续探索。

2 其他影像学研究

超声检测在RAIR-DTC患者颈部病灶复发的诊断中有较高的准确率。Gao等［32］前瞻性纳入了17例（术后病理结果15例甲状腺乳头状癌，2例低分化甲状腺癌）经组织学证实为局部晚期或转移性RAIR-DTC的成年患者，并将RAIR-DTC患者颈部病变的超声（ultrasound，US）特征与对照组59例非RAIR-DTC患者的颈部淋巴结转移US特征进行比较，17例RAIR-DTC患者中，15例（88.3%）出现颈部淋巴结转移；RAIR-DTC组的颈部淋巴结大小（2.0±0.9） cm大于非RAIR-DTC组（1.3±0.7） cm；RAIR-DTC组的颈部淋巴结转移呈现多发性病灶和较多的有血流信号病灶，而高回声点状病灶少的特点（与对照组的前述病灶相比较P＜0.05）；除此之外，在随访过程中发现17例RAIRDTC患者的远处转移率（100%）远大于对照组患者的远处转移率（3/59，5.1%），提示对于RAIR-DTC患者应进行长期的超声评估。高璐滢等［33］对9例使用阿帕替尼治疗的RAIR-DTC患者进行超声检查及血清Tg检测，结果显示经过阿帕替尼治疗后，超声提示颈部转移淋巴结的最大径线缩小，平均同比下降达31.3%，颈部可疑淋巴结的最小径线缩小，平均同比下降达10.2%；同时，阿帕替尼治疗前RAIR-DTC患者的Tg显著升高，治疗后Tg明显下降。超声还可以用于引导125I粒子植入治疗RAIR-DTC。陈为等［34］对15例分化型甲状腺癌术后颈部复发患者共31个颈部病灶进行超声引导下125I粒子植入治疗，结果显示超声引导植入125I粒子治疗RAIR-DTC操作简便、安全、可靠，可成为甲状腺癌综合治疗方法的有效补充。

胸部CT在诊断RAIR-DTC肺转移中具有一定的价值。2015版ATA成人分化型甲状腺癌管理指南［7］推荐对于血清Tg升高（一般为＞10 ng/ mL）或Tg抗体升高，伴或不伴放射性碘显像阴性的高危DTC患者，应考虑进行胸部常规CT或增强CT。有研究报道，105例经过病理组织诊断或者影像学方法诊断为肺转移的DTC患者（88例乳头状癌，17例滤泡状癌），其中41例患者在131I治疗前进行了胸部CT检查，38例患者显示肺结节，灵敏度为92.7%［35］。但常规CT较难发现微小结节和弥漫间质型的肺转移灶，当肺转移灶直径＜2 mm时，CT即表现为假阴性。金从军等［36］对118例伴有肺结节的RAIR-DTC患者，其中明确诊断为甲状腺癌肺转移者55例，甲状腺癌伴良性结节者63例，进行胸部CT检查并联合BRAFV600E基因检测，结果显示胸部CT 的灵敏度、特异度及准确度分别为81.8%（45/55）、76.2%（48/63）和78.8%（93/118）；联合BRAFV600E诊断的灵敏度、特异度及准确度分别为94.5%（52/55）、63.5%（40/63）和78.0%（92/118）；结果表明，胸部CT联合BRAFV600E基因检测可应用于肺转移的RAIR-DTC患者，有助于增加诊断效能，为早期肺转移RAIR-DTC患者提供诊断依据，有利于临床治疗。

MRI目前用于RAIR-DTC患者的相关报道较少。Samanci等［37］对32例DTC（26例乳头状甲状腺癌和6例滤泡性甲状腺癌）术后血清Tg水平升高但131I-WBS为阴性的患者进行颈部和上纵隔MRI检查和18F-FDG PET-CT显像，评估了32例患者的44个病灶（其中病理证实26个为转移病灶），颈部和上纵隔MRI检查中22个（84.6%）病灶被评估为真阳性（true positive，TP），4个（15.3%）被评估为假阳性（false positive，FP）。18FFDG PET-CT成像在23个（88.4%）病灶被评估为TP，3个（11.5%）被评估为假阴性（false negative，FN）中未检测到病灶；MRI的阳性预测值（positive predictive value，PPV）、阴性预测值（negative predictive value，NPV）、灵敏度、特异度和准确性分别为81.4%、76.4%、84.6%、72.2%和79.5%，而18F FDG PET-CT的PPV、NPV、灵敏度、特异度和准确性分别为100.0%、85.7%、88.4%、100.0%和93.1%；结果表明，虽然MRI不能替代18FFDG PET-CT，但MRI可作为18F-FDG PET-CT的辅助手段用于评估复发性或颈部和上纵隔转移性甲状腺癌；然而，MRI不足以检测小淋巴结中的转移。另有研究表明，对30例经病理证实的DTC患者（其中4例为早期淋巴结转移，26例临床实验室怀疑淋巴结转移，血清Tg水平升高，131I-WBS阴性）进行颈部淋巴结的弥散加权磁共振成像（DW-MRI），并且通过组织病理学、术后临床影像学数据资料和随访调查等手段得出30例患者中有25例颈部淋巴结转移阳性（23例转移性乳头状癌，2例转移性滤泡癌），其余5例为良性增生、炎症改变或原发疾病等非淋巴结转移，从而得到DW-MRI的真阳性、假阳性、真阴性及假阴性分别为21例（70%）、2例（6.7%）、3例（10%）及4例（13.3%），DWMRI灵敏度、特异度、NPV、PPV和准确度分别为84%、60%、42.8%、91.3%和80%［38］。所以MRI在RAIR-DTC诊断中的效果有待进一步探讨。

3 展望

近些年，甲状腺癌的发病率呈上升趋势，碘难治性甲状腺癌的患者也在逐渐增多。而RAIR-DTC患者的预后差，生存率低下，所以早期确诊RAIR-DTC可为临床治疗提供及时有效的依据。上述多种医学影像学诊断方法中核医学相关的显像方法对于早期诊断RAIR-DTC患者有很大帮助，超声、CT、MRI在形态学诊断方面具有各自的优势，但缺乏功能性诊断方面的相关信息，有待进一步探讨和优化。核医学方法中诊断性131I-WBS显像虽然可能出现假阴性/假阳性的情况，但仍不失为一种有效的诊断方法；18F-FDG PET/CT显像因为其机制能将功能显像及解剖显像有效的融合，可大大提高RAIR-DTC的检出率，并通过结合相应参数评价疗效和预测预后；FAPI PET/CT显像近些年来成为了一种热门的肿瘤病灶显像方法，不仅可以用于诊断显像，还可以提供潜在的治疗靶点。但是FAPI PET/CT及其他PET/CT方法对于RAIR-DTC的诊断价值尚未得到充分证实，FAPI PET/CT在识别转移性DTC，尤其是淋巴结和肺转移灶方面是否优于18F-FDG PET/CT尚未能达成共识，值得进一步探索及研究。