乳腺交界性叶状肿瘤内小管癌与小叶癌1例并文献复习

梁月勉,王维娜,张 培,秦 颖,王娅南

乳腺叶状肿瘤曾被称为“叶状囊肉瘤”,WHO(2003)乳腺肿瘤分类将其命名为叶状肿瘤,分为良性、交界性和恶性。叶状肿瘤的上皮成分癌变少见(1%～2%),癌变多为导管癌、小叶原位癌和非特殊型浸润性癌,偶见鳞状细胞癌、小管癌和黏液癌等,癌变多位于叶状肿瘤局部[1-3]。因此,准确鉴别乳腺叶状肿瘤的良、恶性对患者的术式选择和预后评估尤为重要。目前,组织学是诊断乳腺叶状肿瘤的首要依据,但仍具有一定局限性,尤其是交界性叶状肿瘤的诊断可重复性低。本文主要探讨交界性叶状肿瘤内小管癌的临床病理学特征、诊断与鉴别诊断,以提高病理医师诊断的准确性,避免潜在的陷阱。

1 材料与方法

1.1 临床资料患者女性,42岁,因左侧乳腺占位就诊,血清学肿瘤标志物均正常,无恶性肿瘤病史和家族史。数字化断层扫描见左侧乳腺外侧等密度肿物,形态规则,边缘较光滑,局部见点状和颗粒状钙化,考虑良性(BI-RADs 4A)。超声见左侧乳腺低回声结节,界清,形态欠规整,周边可见少量血流信号。专科查体:左侧乳腺外侧触及一最大径约2.0 cm质韧肿物,界清,活动度好,右侧乳腺和双腋下未触及明显异常病变。临床考虑良性可能性大,需手术明确诊断,行肿瘤切除。

1.2 方法标本经10%中性福尔马林固定,常规石蜡包埋,4 μm厚切片,采用HE、免疫组化EnVision两步法染色,一抗p63、CK5/6、ER、PR、HER2、p120、E-cadherin、Ki67、错配修复功能检测抗体(MLH1、MSH2、PMS2和MSH6)等,分别购自北京中杉金桥公司和上海罗氏公司,均设阴、阳性对照。ER、PR、Ki67、MLH1、MSH2、PMS2和MSH6阳性信号定位于细胞核,CK5/6、p120、HER2和E-cadherin阳性信号定位于细胞膜。

2 结果

2.1 眼观乳腺切除组织,大小3.8 cm×3.0 cm×1.5 cm,切面见最大径约2.0 cm肿物,淡褐色质略硬,肿瘤与周围组织界限大部清楚,局部似侵及周围乳腺组织,未见明显包膜。

2.2 镜检肿瘤主要由短梭形间质细胞和分化较好的小管状上皮构成(图1)。小管均匀分布,细胞轻度异型,可见顶浆分泌,少许区域上皮略呈筛状结构,小管周围肌上皮细胞不明显。间质细胞密集,中度异型,核分裂象5～8个/10 HPF(图2),偶见病理性核分裂象。周边可见上皮和肌上皮形成的双层上皮、间质细胞形成的叶状肿瘤样结构(图3)。另见小灶小叶原位癌和导管上皮不典型增生,少量浸润性小叶癌(图4)。浸润性癌均局限于叶状肿瘤病变内,周围乳腺组织未见明确柱状细胞病变。

2.3 免疫表型小管状上皮ER(图5)和PR均强阳性,HER2(0),Ki67增殖指数约10%,小管周围p63、CK5/6和Calponin均阴性;小叶上皮内瘤变区肌上皮存在,小灶肌上皮缺失,p63(图6)、CK5/6阴性(图7),E-cadherin阴性(图8),p120胞质弱阳性(图9),ER和PR均强阳性,HER2(0),Ki67增殖指数5%;间质细胞CD34阳性,CD10和SMA均阴性,Ki67增殖指数约30%;无错配修复功能缺陷(MLH1、MSH2、PMS2和MSH6均阳性)。

2.4 病理诊断左侧乳腺交界性叶状肿瘤伴瘤内浸润性癌,大部为小管癌,小灶为浸润性小叶癌。另外,可见小灶小叶原位癌和导管上皮不典型增生。

2.5 治疗与随访患者行左侧乳腺单纯性切除和左侧腋窝前哨淋巴结活检,乳腺组织内未见残余肿瘤,前哨淋巴结未见转移癌。本例未行放、化疗,术后定期复查,随访6个月,未见肿瘤复发和转移。

3 讨论

3.1 临床特征叶状肿瘤是一组较少见的纤维上皮性肿瘤,占乳腺纤维上皮性肿瘤的2%～3%,好发于中年女性。叶状肿瘤内的乳腺癌发病率低,发病中位年龄46岁,好发于体内激素分泌紊乱期,病因尚不清楚。临床表现为乳腺肿块,边界清楚,易误认为良性,个别肿瘤较大,可侵犯皮肤或胸壁[1]。超声检查通常为实性、低回声的局限性肿块,癌变多为病理检查时偶然发现。

3.2 组织学特征根据间质细胞丰富程度、异型性、过度生长、核分裂象和肿瘤边界,叶状肿瘤可分为良性、交界性和恶性。叶状肿瘤内的上皮成分常伴增生、鳞状化生等,癌变少见,占叶状肿瘤的1%～2%。癌变类型可以为原位癌,也可为浸润性癌,以非特殊型浸润性癌和浸润性小叶癌多见,偶见鳞状细胞癌、小管癌和黏液癌等,癌变多位于叶状肿瘤局部,诊断标准与乳腺癌相同。各型叶状肿瘤内上皮均可发生癌变,其中恶性叶状肿瘤伴癌变多见,交界性叶状肿瘤内的小管癌罕见。本例肿瘤周边可见少量典型叶状肿瘤结构,其余间质细胞密集、异型,核分裂多见,有浸润性边界,诊断交界性叶状肿瘤明确。癌变的小管弥漫分布于肿瘤内,类似柱状细胞增生,如不仔细观察并辅以肌上皮染色易漏诊。

由于叶状肿瘤内癌变多局限,境界清楚,临床、影像学检查较少怀疑恶性。穿刺活检若未取到典型病变区域,易漏诊。术中冷冻诊断也可能因取材局限或组织结构观察受限,难以准确判断小管周围有无肌上皮存在;确诊需通过常规石蜡切片充分、全面观察肿瘤形态,有可疑病变时行免疫组化染色。病理医师应提高对该病的认识水平,不应只关注叶状肿瘤的诊断,而忽略上皮可能存在的癌变。

3.3 分子机制目前,学者们对叶状肿瘤癌变的分子机制研究较少。叶状肿瘤中存在多条染色体扩增或缺失,部分交界性叶状肿瘤还涉及与乳腺癌相关的基因改变,包括p53和EGFR等[4-6]。多数学者认为叶状肿瘤间质细胞为单克隆性,上皮改变一般为间质衍生的生长因子刺激所致,少数学者认为上皮与间质均为肿瘤性病变,叶状肿瘤与癌是一种碰撞瘤。文献报道,叶状肿瘤中常见染色体3p缺失和1q获得,与乳腺癌相同,提示叶状肿瘤内癌变可能具有一定的分子学基础[7-8]。个别叶状肿瘤的间质和上皮细胞遗传变化不一致,提示两者可能都有独立的克隆起源或两者起源于相同的克隆,在肿瘤进展中获得不同的突变,更多学者倾向于后者。研究还发现部分叶状肿瘤的上皮成分存在错配修复功能缺陷导致的微卫星不稳定,本例未发现错配修复功能缺陷。总之,部分叶状肿瘤内癌变具有特定的分子基础,具体分子机制还需积累更多病例进一步证实。

3.4 鉴别诊断(1)叶状肿瘤伴导管上皮柱状细胞变和柱状细胞增生:柱状细胞病变腺上皮周围存在肌上皮,免疫组化检测p63、CK5/6等可资鉴别。(2)化生性癌:除明确的上皮成分癌变外,肿瘤的梭形细胞区域均有异型性,通常化生性癌ER和PR阴性,少部分恶性叶状肿瘤p63和CK5/6局灶阳性。(3)纤维腺瘤内癌:间质不存在过度增生、核分裂和异型性等,癌变局限于纤维腺瘤内,病变局限,多为导管原位癌,好发于年轻患者,充分取材非常重要。(4)叶状肿瘤内组织学1级的非特殊型浸润性癌:小管癌由衬附单层细胞、具有开放性管腔的高分化小管结构构成,细胞规则,缺乏核分裂象。本例可见极少量癌细胞呈筛状,占比<5%不足以诊断低级别非特殊型浸润性癌;与低级别非特殊型浸润性癌相比,小管癌淋巴管血管浸润和淋巴结受累少见。

3.5 治疗与预后目前,文献尚缺乏大宗病例长期随访的报道。有学者认为浸润性癌位于叶状肿瘤内,未侵及正常乳腺组织,血管和神经浸润少见,预后比乳腺浸润性癌好。也有文献报道恶性叶状肿瘤内浸润性导管癌可发生腋窝淋巴结转移,或前哨淋巴结内见孤立性肿瘤细胞[9-10],需根据叶状肿瘤的恶性程度和内癌的组织学特点综合考虑,选择合适的治疗方案。