心脏移植适应证的变迁

张琳，郑哲（.中国医学科学院阜外医院心力衰竭和移植病区，北京 00037；.中国医学科学院阜外医院成人心外科，北京 00037）

自1967 年完成首例人类心脏移植手术，心脏移植从创新性的高风险干预实验转变为对晚期心力衰竭的标准治疗方式。随着手术技术、器官保存、免疫抑制治疗、器官捐献、感染控制和长期移植物监测的发展，心脏移植的手术病死率大幅下降，患者的长期生存率提高，移植手术的预后越来越好，心脏移植的适应证也发生了变化。本文综述了心脏移植适应证的变迁。

1 心脏移植适应证的变迁

1.1 心肺运动试验峰值耗氧量（O2consumption，VO2）界值的变迁：心肺运动试验用于确定心脏移植患者的候选资格。随着诊疗手段的进步，根据心肺运动试验定义的心脏移植适应证经历了一定变化。

1.1.1 20 世纪90 年代：1991 年Mancini 等［1］证明了心肺运动试验对预后的预测作用：当患者VO2＜14 ml/（kg·min）时，接受心脏移植具有显著的生存获益；峰值VO2＜10 ml/（kg·min）的患者术后生存率低于峰值 VO2在10～14 ml/（kg·min）的患者。基于这一观察，1993 年及1995 年指南认为心脏移植适应证是心肺运动试验峰值VO2＜10 ml/（kg·min）并达到无氧 阈 值 的 患者［2-4］。峰 值VO2在10 ～14 ml/（kg·min）且日常生活活动受到严重限制的患者具有可能的移植指征［2-4］。实验中VO2阈值14 ml/（kg·min）是随意设定的。1998 年ISHLT指南又根据Kao 等［5］的研究对心脏移植标准进行了调整：峰值VO2＜12 ml/（kg·min）的患者生存率低，需要进入移植等待名单；峰值 VO2介于12 ～14 ml/（kg·min）且有临床意义的活动受限制的患者也应进入移植等待名单；峰值VO2＞15 ml/（kg·min）或＜55% 预测VO2值的患者应被视为具有严重心功能不全，但需要进一步评估是否应进入移植等待名单［3］。

1.1.2 β 受体阻滞剂时代：2000 年左右，随着β受体阻滞剂成为治疗心力衰竭患者的常规药物，多项研究认为需要重新评估心脏移植的选择标准。2002 年，研究人员评估了408 例平均峰值VO2为14.4 ml/（kg·min）的心衰患者，发现服用 β 受体阻滞剂的患者因充血性心力衰竭（congestive heart failure，CHF）恶化入院或1 年内死亡的综合终点显著降低（34% 对 16%）［6-7］。Peterson 等［8］也发现，峰值 VO2＜12 ml/（kg·min）的心脏移植患者服用β 受体阻滞剂后1 年和3 年具有显著生存优势。

2006 年ISHLT 指南根据是否耐受β 受体阻滞剂提出了患者进入心脏移植名单的标准：不耐受β受体阻滞剂的患者，患者进入心脏移植名单需峰值VO2≤14 ml/（kg·min） （Ⅰ类，证据水平B）；能使用β 受体阻滞剂的患者，进入移植名单需峰值VO2≤12 ml/（kg·min） （Ⅰ类，证据水平B）；对于较年轻（＜50 岁）或女性患者，峰值VO2＜50%预测值可用作替代标准（Ⅱa 类，证据水平B）［9］。

1.1.3 二氧化碳通气当量（VE/VCO2）斜率的预后意义：峰值VO2作为移植标准的缺点是需要进行极量心肺运动试验，即接受最佳药物治疗的患者呼吸交换率（respiratory exchange ratio， RER）＞1.05 并达到无氧阈。而临床中心力衰竭患者可能难以达到极量心肺运动试验标准。一些研究发现：较之峰值VO2＜14 ml/（kg·min）这一标准，VE/VCO2斜率＞35 具有更大的预后价值［9-10］。2006 年ISHLT 指南提出：如果进行亚极量心肺运动试验（RER ＜1.05），二氧化碳通气当量（VE/VCO2）斜率＞35 可作为列入移植名单的标准（Ⅱb 类，证据水平C）［9］。

1.1.4 器械治疗时代：2000 年前后，植入式心律转 复 除 颤 器（implantable cardioverter defibrillators ，ICD）、双心室起搏器、心脏再同步化治疗（cardiac resynchronization therapy，CRT）等装置疗法在心力衰竭患者中使用增加。这些疗法虽然提高了心衰患者的存活率。但多个研究发现，除双心室起搏器之外，这些疗法并未显著改变患者的运动能力［11-13］。COMPANION 试验表明，CRT 对不良心脏事件中峰值 VO2的可预测性没有影响［14］。2011 年Goda 等［15］评估了峰值VO2在使用ICD、CRT 或CRT-D 设备心脏移植患者中的预测性，VO2峰值≤ 10 ml/（kg·min），而不是传统的临界值≤ 14 ml/（kg·min），可能对设备时代的风险分层更有用。2016 年ISHLT 指南增加了关于CRT 装置的评论： CRT 设备的存在不会改变当前的心肺运动试验峰值VO2界值建议（Ⅰ类，证据级别：B）［16］。

1.2 心力衰竭预后评分：考虑到峰值VO2单个变量并不能代表最佳的风险特征，多个研究通过建立风险评估模型预测心脏移植候选者的预后风险［17-19］。

1.2.1 Heart Failure Survival Score（HFSS）评分：HFSS评分模型源于一项1986 — 1991 年心脏移植门诊患者的多变量分析，并于随后的前瞻性研究中得到验证。HFSS 中生存预测指标包括：有无冠状动脉疾病、静息心率、左室射血分数、平均动脉压、是否存在心室内传导延迟、血钠、峰值VO2。根据评分将患者分为低危、中危和高危3 类。这3 类患者不接受移植的1 年生存率分别为88%、60%和35%［17］。

2006 年ISHLT 指南纳入HFSS 评分对患者进行危险分层：在其他预测指标不明确的情况下〔如峰值VO2＞12 且＜14 ml/（kg·min）〕，可考虑HFSS评分指导以判别患者是否进入移植名单（Ⅱb 类，证据水平C）［9］。

1.2.2 Seattle Heart Failure Model （SHFM）模型：SHFM模型源自1125 例心衰患者，并在5 个队列中进行了前瞻性验证，可以提供相对准确的1 年、2 年和3 年生存率估计值（r 值为0.97 ～0.99）［20］。SHFM纳入了ICD、CRT 等新型心衰治疗对生存的影响，但SHFM 可能会高估重症人群的生存率［21］。对于经SHFM 评估具有需要紧急移植、心室辅助或死亡中等风险的患者，结合峰值VO2可能有助于改善风险分层并帮助决策［22］。

2016 年ISHLT 指南更新推荐：心力衰竭预后评分应与心肺运动试验一起进行，以确定预后并指导移植推荐。支持患者进入移植名单的标准为：西雅图心衰模型（Seattle Heart Failure Model， SHFM）估计一年生存率＜80%；或者心衰生存评分（Heart Failure Survival Score， HFSS）显示中等/高风险（Ⅱb类，证据级别：C）。在其他预测指标模棱两可的情况下，这些评分所提供的预后信息可能有助于做出移植相关推荐，但指南同时指出了风险评分的局限性，强调：不应仅根据预后评分对患者进行分类（Ⅲ类，证据级别：C）。

1.3 肥厚型心肌病、限制型心肌病、心脏淀粉样变性：小部分晚期心力衰竭患者不以左室扩张和运动功能减退为特征，且对传统药物和设备治疗无反应。包括肥厚型心肌病 （hypertrophic cardiomyopathy，HCM）、限制性心肌病 （restrictive cardiomyopathy，RCM）、致心律失常性右心室发育不良/心肌病（ARVD/C） 和浸润性心肌病。随着分子诊断技术的进步，上述患者的心脏移植适应证也发生了变迁。既往指南（如1998 年）认为合并限制短期或长期生存的全身性疾病（例如淀粉样变性、结节病或某些类型的肌营养不良症）是心脏移植的禁忌证［3］。而目前认为肥厚型心肌病、没有活动性全身疾病的结节病患者移植后的结局较好［23-24］。HCM 患者心脏移植后的5 年生存率为 75% ～ 100%，10 年生存率为 61% ～ 94%，与限制性心肌病或扩张型心肌病患者移植后结局没有差异，好于因缺血性心肌病移植的患者［25］。2016 年指南认为：具有严重心力衰竭症状（NYHA Ⅲ-Ⅳ级）的 RCM 患者应进行移植评估，患有严重心力衰竭和非梗阻性 HCM 且无法接受其他治疗干预的患者应考虑接受心脏移植。血色病患者可能需要心肝联合移植。

近来，指南较为关注的浸润性心肌病是淀粉样变性。2016 年ISHLT 指南支持轻链AL 淀粉样变患者进行心脏移植，并在心脏移植恢复后尽快进行干细胞移植［16］。累及心脏的甲状腺素转运蛋白相关（Tranthyretin，TTR）淀粉样变性患者可考虑接受心脏移植。家族性TTR 心脏淀粉样变性患者应考虑在心脏科、肝病科和神经科合作经验丰富的中心进行心肝联合移植（ⅡA 级，证据水平B）。严重的心外淀粉样变性导致的器官功能障碍是心脏移植的禁忌证（ⅡA 级，证据水平B）［16］。

1.4 先天性心脏病：ISHLT 和UNOS 登记的心脏移植手术中，先天性心脏病占比为1.9% ～ 3.1%［26］。回顾分析研究表明，40% ～ 50%的患者为单心室，伴有 Fontan 循环、先天性或矫正型大动脉转位和右心室衰竭也非常常见［27］。先心病是增加心脏移植后30 d 和 1 年病死率的独立危险因素。UNOS 登记中，先心病患者心脏移植术后早期生存率比非先心病患者低，然而到10 年后，成人先心病和非成人先心病受者的移植后远期生存率相似［28］。

2016 年指南建议在以下解剖和生理条件下，无论是否伴有心室功能障碍，均应考虑心脏移植，包括：手术无法矫正的近端冠状动脉严重狭窄或闭锁、全心室瓣膜严重狭窄和/或关闭不全、心脏原因引起的严重动脉氧饱和度降低、持续性蛋白丢失性肠病和/或塑型性支气管炎。最佳药物治疗和矫治手术无效的Ⅳ级（NYHA）心衰，可逆性肺动脉高压有进展为不可逆肺高压的风险，将来可能妨碍心脏移植（Ⅱa 类，证据水平C）。

2 心脏移植禁忌证的变迁

在判断患者是否能从心脏移植中获益时，必须考虑禁忌证。随着移植技术的进步，部分传统的移植禁忌证亦发生了变化。

2.1 肺动脉高压：不可逆的肺动脉高压是心脏移植的绝对禁忌证，1998 年及2006 年ISHLT 指南建议：所有考虑进行移植的患者均应通过有创血流动力学检查评估患者是否存在可逆性肺动脉高压［3］。如果药物治疗加机械辅助未能将PVR 降至≤3 Wood 单位，则认为肺高压不可逆［9］。2016 年指南进一步指出：LVAD 辅助3 ～ 6 个月后重新进行血流动力学检查以评估肺动脉高压可逆性［16］。

2.2 年龄：年龄是心脏移植相对禁忌证的主要考虑因素。1998 年指南认为年龄超过50 岁可能会对移植结果产生负面影响［3］。移植技术的进步改善了老年患者的预后，许多中心已证明老年患者的生存率与年轻移植患者的生存率相当［29］。美国UNOS 数据分析发现，虽然≥60 岁的患者移植后的总体生存率低于18 ～ 59 岁组，但其5 年累积生存率仅略低于18 ～ 59 岁组（69%比75%），在可接受范围内［29］。2006 年指南认为：患者年龄≤70 岁时应考虑心脏移植［9］。2016 年指南进一步指出：大多数≤70 岁的患者和经仔细选择的＞70 岁患者仍可考虑心脏移植。Goldstein 等［30］报道：经仔细评估的≥70 岁患者仍可以从心脏移植中受益（1 年、5 年生存率为84%、69% ），尽管生存率低于与60 ～ 69岁患者 （1年、5 年生存率为87% 、75%），但其排斥反应发生率较低 （34%比43%）。目前大多数中心更关注患者的“生理”年龄，强调主要器官功能完整性和不存在无法移植的合并疾病。

2.3 肥胖：肥胖患者接受心脏手术后并发症发病率和死亡风险较高。1998 年指南认为：患者体重＞理想体重的120%时，合并症的风险开始增加，体重＞理想体重的140%是移植的相对禁忌证［3］。2006 年指南：移植前 BMI ＞30 kg/m2或理想体重百分比（PIBW）＞140%可能与心脏移植后不良结局相关，建议严重肥胖的患者在列入心脏移植名单前减重，以达到BMI ＜30 kg/m2或PIBW ＜140 %［9］。但研究发现BMI 处于肥胖范围但＜35 kg/m2不一定与移植后病死率增加相关［31］。2016 年指南进行了修订，患者BMI ≤35 kg/m2即可列入移植名单［16］。

2.4 肿瘤：恶性肿瘤的风险随年龄的增长而增加，免疫抑制治疗会加速早期隐匿性恶性肿瘤的进展并限制移植后的生存获益。1998 年指南：由于存活率有限，皮肤以外来源的活动性恶性肿瘤是心脏移植的绝对禁忌证［3］。2006 年及2016 年指南建议：对于存在活动性肿瘤或既往肿瘤史的患者，需与肿瘤科医生合作，对患者的肿瘤复发风险进行评估。应根据肿瘤类型和治疗反应评估肿瘤复发率较低时可考虑心脏移植［9，16］。

2.5 糖尿病：有明显终末器官损伤证据（如神经病变或肾病，但非增生性视网膜病变）的糖尿病是心脏移植的相对禁忌证。1993 年Bethesda 会议，伴有终末器官损伤的胰岛素依赖型糖尿病是心脏移植的次要排除标准［4］。随后研究发现，没有严重终末器官损伤的糖尿病患者可以成功接受移植，并取得了良好的中间结果［32］。1998 年指南认为糖尿病（无终末器官损伤）不是心脏移植绝对禁忌证［3］。2006 年及2016 年指南指出：即使尽最大努力，有明显终末器官损伤证据（非增生性视网膜病变除外）或长期血糖控制不佳（HbA1c ＞7.5%或58 mmol/mol）的糖尿病是心脏移植相对禁忌证［9，16］。

2.6 肾功能不全：不可逆肾功能不全是单纯心脏移植的相对禁忌证。1993 年Bethesda 会议上将血清肌酐＞2.0 mg/dl 或肌酐清除率＜50 ml/min 视为心脏移植次要排除标准［4］。1998 年指南：血清肌酐水平＞3.0 mg/dl 是移植的相对禁忌证［3］。2006 年指南认为eGFR ＜40 ml/min 是单独心脏移植的相对禁忌证［9］。2016 年指南将eGFR 界值调整为＜30 ml/（min·1.73m2）［16］。

2.7 外周血管疾病：1996 年，64%的德国心脏移植中心认为脑血管或周围血管系统的显著病变是移植的绝对禁忌证［33］。1998 年，30%的美国中心将无症状周围血管疾病（peripheral vascular disease，PVD）评估为绝对禁忌证，而 80% 的中心认为PVD是相对禁忌证［43］。2006 年及2016 年指南认为：临床上严重的症状性脑血管疾病为移植的禁忌证，血管重建不可行的周围血管疾病限制康复，是移植的相对禁忌证［9，16］。

2.8 感染：感染是否属于移植的禁忌证需要根据感染的类型和严重程度决定［16］。一些中心会对存在机 械 循 环 辅 助 装 置（mechanical circulatory support，MCS）感染的患者进行心脏移植。移植时MCS 是否可移除，对根除感染至关重要。MCS 感染移植受者的生存率还未见报道。

2.9 机械循环辅助装置桥接移植：MCS 越来越多地用作移植前的桥接。许多晚期心衰患者处于紧急状态，无法等待心脏捐赠。一些患者有暂时的移植禁忌证，例如肺血管阻力升高或近期发生肿瘤。这些患者必须通过 MCS 过渡到移植，以便在移植手术前恢复器官功能、营养状况和进行身体康复。ISHLT数据显示，2010 — 2018 年间，45%的心脏移植受者在移植时有MCS，主要是左室辅助（left ventricular assist devices，LVAD）［34］。机械辅助装置支持患者进行移植时存在凝血障碍、感染、脑卒中、出血以及再次开胸手术等MCS 相关风险。西班牙一项研究发现，使用VA-ECMO 或临时Bi-VAD 的患者移植后存活率较差，但使用临时LVAD 的患者预后没有差异［35］。ISHLT 数据显示，接受 VA-ECMO 和经皮临时 LVAD 支持的患者移植后病死率增加［36］。随着风险增加，评估心脏移植时需考虑受者生存与捐赠器官最佳使用的平衡。2016 年指南建议：对有可逆或可治疗合并症（例如癌症、肥胖、肾功能衰竭、吸烟和药物不可逆性肺动脉高压）的患者，应考虑使用机械循环支持，并随后重新评估以确定移植候选资格（Ⅱb 类，证据水平C）［16］。

随着心脏移植技术的进步，移植的适应证也发生了深远的变化。全球目前每年进行5000 例左右心脏移植，我国每年心脏移植数量700 例左右。如何选择适宜的患者进行心脏移植手术，对患者术后生存率及生活质量非常重要。根据相关指南，建议由心脏移植专科、心血管内科、心脏外科、影像科、分子遗传学等相关学科专家组成技术委员会仔细衡量心脏移植风险和获益后决定候选者是否适宜进行心脏移植。