全膝关节置换术对血友病性关节炎治疗效果的meta分析

张晓璐,刘晓艳,张 林,吴茂洁,何 英

(四川大学华西医院骨科/四川大学华西护理学院,成都 610041)

血友病性关节炎(hemophilic arthritis,HA)是血友病患者关节出血引起的一种独特的关节退行性病变[1],发病始于血友病患者关节内反复出血引起的滑膜肥大、滑膜炎和软骨细胞凋亡,进行性膝、髋、肘等多个关节破坏,以膝关节最为多见,约占HA的63.4%。研究显示目前已发现90%的血友病患者在发病20～30年后发展为HA[2],在终末期并发功能丧失和永久性残疾。对于早期的HA,一般采用关节镜下滑膜切除术、化学性或放射性滑膜切除术清理异常增生的滑膜,减轻关节出血。当疾病进展至终末期,行全膝关节置换术(total knee arthroplasty,TKA)是治疗HA的最佳选择,然而由于HA患者多合并关节肌肉萎缩、广泛的关节滑膜纤维化、严重关节屈曲挛缩、骨质疏松等,TKA在HA患者中的应用是复杂和具有挑战性的。相关研究显示HA患者术后多伴随关节出血、感染、假体松动等并发症[3],不同程度地降低了患者的康复效果。以往有meta分析[3-4]总结HA患者术后的康复质量,但纳入的研究多是一些短期随访的小型研究或个案报道,结局指标仅包括单一量表指标,且缺少对中国人群的观察,得出的研究结果不足以中国临床广泛借鉴。基于此,本研究全面搜索了国内外HA患者行TKA的相关研究,从关节功能康复与并发症来评价手术效果,旨在为我国日益增长的终末期血友病患者及临床医护人员提供可参考的循证数据。本研究已于PROSPERO平台进行注册(注册号CRD42022326201)。

1 资料与方法

1.1 检索策略

中文数据库包括中国知网(CNKI)、中国生物医学文献服务系统(CBM)、万方、维普数据库,外文数据库包括 Pubmed、Web of science、Embase,收集关于HA患者行TKA后功能康复质量的研究报道,中文库检索词式为:(“血友病性关节炎” 或“血友病”)和( “关节成形术,置换” 或 “全关节置换术”)。英文库检索式为:(“Hemophilia A” OR “Hemophilia B” OR “Hemophilia*” OR “Haemophilia*” ) AND (“Arthritis” OR “Arthritides” OR “Polyarthriti*” OR “Arthroplasty,Replacement” OR “Joint Prosthesis Implantation*” OR “Replacement Arthroplast*” OR “Joint Replacement*” OR “Total knee arthroplasty” OR “TKA”),检索时限均为建库至2023年3月。

1.2 文献纳入与排除标准

纳入标准,(1)研究类型:报道血友病患者术后关节功能康复质量的研究;(2)研究对象:血友病患者(年龄≥18岁);(3)暴露因素:进行TKA;(4)结局指标:主要结局指标包括膝关节协会评分(KSS)量表评分和并发症发生率;次要结局指标包括美国特种外科医院膝关节评分(HHS)量表评分、膝关节关节活动度(ROM)、膝关节屈曲挛缩。排除标准:(1)关节数量<10个的文献或个案报道;(2)非中、英文文献;(3)数据无法提取或转换的文献。

1.3 文献筛选与资料提取

由 2 名临床科研护士人员独立根据纳排标准筛选文献,若有分歧,增加第3人协商。文献筛选通过 Endnote 实现,再阅读文题及摘要,最终在阅读全文后确定纳入文献。资料提取内容包括:(1)研究的基本信息:第一作者、国家/地区、发表时间等;(2)研究对象的基线特征:纳入患者的样本量、年龄、疾病分型;(3)结局指标:膝关节功能康复效果(包括KSS量表评分和并发症发生率)、HHS量表评分、膝关节ROM、膝关节屈曲挛缩;(4)研究类型。

1.4 纳入研究的偏倚风险评价

参照美国卫生保健质量和研究机构(Agency for Healthcare Research and Quality,AHRQ) 对于描述性论文的质量评价标准,该量表主要包括 11 个条目,如果回答“否”或“不清楚”,则项目得分为“0”;如果回答 “是”,则项目得分为“1”(第5条为反向计分),最终将文献质量分为高质量 (A 级)、中等质量(B 级)、低质量(C 级),其中 0～3 分为C 级;4～7 分为B 级;8～11分为A级。由 2 名研究者独立完成质量评价后对结果进行讨论并达成共识,若遇分歧由第 3 人加入讨论。

1.5 统计学处理

通过 Stata15.0 软件进行数据合并,采用 RevMan 5.4软件进行meta 分析,二分类变量结局使用 95%CI的相对危险度(risk ratio,RR)表示效应的大小;连续性变量结局使用95%CI的平均差(mean deviation,MD)表示效应的大小。异质性检验采用Q检验和I2评价,若P>0.10且I2<50%,则认为研究具有同质性,采用固定效应模型进行meta分析,若P≤0.10且I2≥50%,则认为研究具有异质性,则采用随机效应模型进行meta分析。当存在明显异质性时,则通过逐一剔除文献进行敏感性分析,使用Egger秩相关评估发表偏倚。以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 文献筛选流程及结果

初检相关文献 632 篇,经逐层筛选后,最终纳入 20 篇文献[5-24]。文献筛选流程及结果见图1。

图1 文献筛选流程及结果

2.2 纳入研究的基本特征与偏倚风险评价结果

纳入研究的基本特征及偏倚风险评价结果见表1、2,文章发表时间在1999—2022年,均为纵向研究,平均随访时间6个月至18年,共计686例患者,897个关节。使用频率最高的研究量表为KSS量表,其次为HSS量表。文献质量评价均在A级或B级。

表1 纳入文献基本特征

表2 文献质量评价结果

2.3 主要结局指标的meta分析

2.3.1KSS量表

以KSS量表临床维度评分作为评价指标,纳入12项研究[5-15,24]进行meta分析,异质性检验I2=0,P=0.69,故采用固定效应模型,合并结果为81.20(95%CI:75.36～87.03)。以KSS量表功能维度评分作为评价指标,纳入12项研究[5-15,24]进行meta分析,异质性检验I2=74.02%,P<0.01,异质性较大,故采用随机效应模型,合并结果为81.95(95%CI:71.34～92.57),见表3。

表3 关节功能结局指标的meta分析结果

2.3.2并发症发生率

以并发症发生率作为评价指标,纳入18项研究[5-20,22,24]进行meta分析,异质性检验I2=91.75%,P<0.01,异质性较大,故采用随机效应模型,合并结果为0.16(95%CI:0.11～0.22),见表3。

2.4 次要结局指标的meta分析

次要结局指标包括HSS量表评分、膝关节ROM、膝关节屈曲挛缩3个指标。共有8项研究[16-23]报道了HSS量表评分结果,异质性检验I2=0,P=0.954,采用固定效应模型,合并结果为88.72(95%CI:85.11～92.33);共有7项研究[5,8,11-12,16,18,20]报道了膝关节ROM,异质性检验I2=0,P=0.999,采用固定效应模型,合并结果为85.06(95%CI:75.73～94.39);共有7项研究[6-8,11-13,17]报道了膝关节屈曲挛缩,异质性检验I2=0,P=0.999,采用固定效应模型,合并结果为5.76(95%CI:2.62～8.91),见表3。

2.5 敏感性分析

采用逐一剔除某个研究数据的方法进行敏感性分析。对于KSS量表功能维度的合并结果,当排除OYARZUN等[8]研究时,采用固定效应合并结果为81.43(95%CI:74.53～88.32),结果与原meta分析结果相近,异质性检验降至30.86%,推测该研究可能为异质性来源。对于并发症发生率的合并结果,通过逐一踢出研究后效应量在0.16～0.17,提示结果较稳定,但异质性未降低,其中3项研究[6,13,16]并发症发生率在0.39～0.62,推测与研究异质性较大有关。

2.6 发表偏倚分析

以主要指标KSS量表的临床维度评分作漏斗图,漏斗图两侧分布基本对称。使用Egger’s 检验行发表偏倚检验,结果显示差异无统计学意义(P=0.370),可认为研究存在发表偏倚的概率小,见图2。

图2 KSS量表的临床维度评分的漏斗图分析

3 讨 论

血友病作为X染色体隐性出血性疾病,是基因突变导致的凝血因子Ⅷ或凝血因子Ⅸ缺乏,HA的发病机制始于血友病患者关节内反复出血,可认为是多种细胞因子、免疫细胞、铁离子沉积、慢性滑膜炎等共同作用下形成的,以慢性增殖性滑膜炎和软骨退行性变为主要特征的关节病变,进展为HA提示着血友病患者的关节病变进入到终末期。病变一般多累及膝、髋、肘及踝等负重关节,具有发病早、进展快、疾病发展进程不易控制等特点。对于晚期HA则应考虑行人工关节置换,在接受凝血因子替代治疗的同时行手术治疗可以彻底切除增生的滑膜组织,减少关节腔内的出血,改善关节活动的功能,是目前治疗终末期HA的首选方式。

本meta分析纳入文献中评估关节功能质量采用了KSS量表评分和HSS量表评分,量表对膝关节功能的评价通常包括功能、疼痛、稳定性、肌力、对生活的影响等方面,能全面评价患者术后的关节康复及生活质量。根据量表评估结果,HA患者术前的关节功能通常处于差的水平,KSS量表评分的临床维度得分在17.2～37.1分[7,9],功能维度得分在18.6～62.0分[6,14],HHS量表评分在34.83～54.35分[18,20],与术前比较,TKA后HA患者的关节功能得到了有效改善,其中HHS量表合并得分为88.72分,提示关节功能已达到了优,其余量表得分提示关节恢复到良,接近于优。王鸿宇等[25]研究指出,非HA患者行TKA后KSS量表临床维度得分为(90.1±6.0)分,功能维度得分为(87.5±5.7)分,与HA患者比较,普通患者的关节康复效果显然更佳。根据ERNSTBRUNNER等[6]和SILVA等[10]随访HA患者时间超过20年的研究结果,患者的关节功能处于良的水平,提示HA患者的关节康复质量与普通患者比较虽存在一定差距,但HA患者也能长期保持着较好的水平。

本研究对膝关节ROM、屈曲挛缩两个客观指标的数据进行合并。HA患者在术前膝关节ROM通常在63°～67°,术后可达到85.06°,低于研究报道普通人群TKA术后膝关节ROM的(114.0±13.3)°[26]。膝关节屈曲挛缩是由于关节反复出血导致滑膜炎等慢性炎症使关节周围肌肉痉挛,是HA患者膝关节畸形最常见的原因,合并结果患者术后膝关节屈曲挛缩为5.76°,从术前最大25.04°恢复至轻度障碍水平,膝关节屈曲挛缩的纠正可有效促进关节功能的提高[6-8]。在纳入的文献中,有两项研究[16,20]对行单侧TKA和双侧TKA疗效进行比较,JIANG等[16]及陈敏等[20]的研究均指出同时双侧TKA比行单侧TKA疗效更佳,表现在膝关节ROM度数更大、HSS量表评分更高、疼痛评分更低,且患者的满意度高,这也与HA患者群体普遍为青年,有更好的身体机能耐受手术创伤有关。同时行双侧TKA手术治疗花费较低,手术并发症与行单侧TKA相比无明显差异,患者的获益更大。

既往大量研究显示HA患者术后并发症及关节假体存活方面也存在一定不足[26-28]。由于反复输入血液制品,血友病患者常合并多种全身疾病,如病毒性肝损伤、免疫缺陷疾病、贫血等[11-13],增加了康复难度。与非血友病患者比较,HA患者行TKA后不良事件,如血栓、急性肾损伤等发生率更高,住院时间更长且医疗花费更多。MOORE等[3]的一项meta分析显示,31.5%的HA患者在行TKA后发生并发症,并发感染、切口愈合不良、假体松动或移位等。本研究并发症发生率为16%,低于MOORE等研究报道,这与日益提升的医疗技术水平有着密不可分。在假体的存活时间上,普通人群假体15年生存率普遍90%以上,而HA患者假体的10 年和15年生存率分别为88%[29]、85%[30],这与HA患者关节内出血有着密切的关系。

HA患者在行TKA的患者中占比还非常小,疾病的特殊性提示康复锻炼等与普通患者存在差异。目前,我国童培建等[31]发表的《中国血友病性骨关节病髋膝关节置换围手术期管理指南》,其中患者术后的关节功能康复是基于临床经验的专家共识,属于弱推荐级别,尚缺乏更高质量的证据予以临床参考。因此本研究通过meta分析对HA患者行TKA的康复质量数据进行合并,望为临床实践及康复方案的构建提供循证数据。同时提示临床医护人员可提供患者康复数据,加深HA患者对疾病的认识,加强对自我康复的管理。

本文存在一定的局限性:(1)受关节功能评估量表较多的影响,未能进一步通过亚组分析探究不同年龄、随访时间、国家的患者关节恢复的差异;(2)本研究纳入文献均为观察性研究,而非RCT研究,不能对比人工关节置换术与其他手术治疗的效果差异,仅能总结该手术方式患者的康复质量;(3)本研究纳入的原始文献中患者血友病的严重程度,以及接受凝血因子替代治疗的方案存在一定差异,可能会影响结果的准确性。本研究重点分析关节功能恢复的整体情况,综上所述,从各个指标数据得出TKA能够较好促进HA患者的关节功能康复,可作为患者的治疗选择。