心脏磁共振影像组学对肥厚性心肌病的诊断和预测价值

官乐 林辉 赵振华 林敏

肥厚型心肌病（hypertrophic cardiomyopathy，HCM）是临床常见的慢性和危及生命的遗传性心肌病[1]。目前认为HCM 的患病率至少为1/200[2]，通过临床症状、心电图、心脏超声、心脏磁共振（cardiac magnetic resonance，CMR）、心肌活检或基因检测等检查来综合诊断[3]。CMR成像由于其无创性和多功能性在评估心脏结构和功能方面被广泛接受[4]，但CMR 无法区分HCM 和高血压性心脏病，或扩张性心肌病和运动员心脏重塑[5]。因此，需要一些技术手段来提高CMR 的诊断准确性和预测能力。影像组学是一种新的图像分析技术，将数字图像转换为多种组织特征的量化指标，称为影像组学特征[6]。影像组学在肿瘤分类、治疗效果预测和预后预测方面取得了显著的成功[7]。近期，影像组学在心血管领域中的研究也越来越多，发现了心脏影像组学的潜力[8，9]。本文综述CMR 影像组学在HCM 诊断和预后预测中的作用，为其临床应用提供依据。

1 CMR影像组学概述

1.1 影像组学简介 影像组学是将影像定量分析与机器学习方法结合起来，是人工智能的一种形式。从影像图像中提取的全部特征就是“影像组学”，而通过特征选择后所挑选出的那些具有预测价值的特征集合通常被称为“影像组学特征”。影像组学凭借大数据和深度学习迅猛发展，为不同疾病的诊断、分级与疗效预测评估提供了有价值的医学影像依据[10]。影像组学通过图像采集与重建、图像分割、特征提取、统计分析等图像后处理步骤来获取病灶异质性的量化特征参数，其主要目的就是根据预测结果和影像组学特征来开发一种新的功能或建立一个新的数学模型，以此对患者进行分类[10]。

1.2 CMR影像组学模型的构建流程

1.2.1 图像获取和分割 为获得更准确的结果，需要避免各种伪影，使用同一机型扫描，造影剂用量、层厚、层间距、管电压/管电流等尽量保持一致，以减少图像的异质性。若采用多中心影像数据，应注意影像特征提取前的标准化过程。同时，数据集应尽可能包含更多的样本量。样本量≥30，研究数据才足以支撑统计模型；样本量≥80，建立的机器学习算法模型的均方根误差才会低于0.01[11]。图像分割是指对感兴趣区域（region of interest，ROI）的分割，也就是在影像图像上勾画出ROI，从而获得影像组学特征。目前，图像分割有三种方法，即人工分割法、半自动分割法及自动分割法。影像分割工具有3D Slicer、ITK-SNAP和MITK等[12]。图像分割是影像组学研究中最关键并最具争议性的一部分，是后期获取信息的基础。然而目前手工分割仍然占大部分。因此，进行多次图像分割、计算前后ROI特征的一致性来提高影像特征的稳定性十分必要。

1.2.2 特征提取和分析 特征提取指的是图像分割得到ROI后，高通量提取定量图像的特征[8]。影像组学特征可以分为形状特征、一阶直方图特征、二阶直方图或纹理特征。还有一些获取于特定图像的影像组学特征以及仅适用于多模式数据集的分形和融合特征[13]。特征选择是用一种算法来选择给定任务的“有效”特征，最简单的特征选择方法是根据变量的稳定程度或相关性制定一个评分标准，以此标准对变量进行筛选。最流行的方法是无监督机器学习方法，如聚类分析和主成分分析[14]。

1.2.3 模型构建和验证 模型构建：确定了最终的组学特征后就可以开始构建分类模型。在预测/区分变量输入组学特征，随后按所需的标签（如HCM与健康受试者）进行输出，构建一个具有已知输入和输出的数据集（训练集）来提取和选择影像组学特征[13]。使用的机器学习算法包括线性回归、logistic回归、支持向量机算法、决策树、随机森林树、主成分分析等。深度学习算法包括人工神经网络、卷积神经网络和循环神经网络等[12]。在构建了相应的模型后则需要对模型进行验证。在训练集内构建的模型应在另一个内部数据集上进行评估。使用独立的外部数据集进行外部验证对于评估模型性能非常重要。模型性能的验证需要通过灵敏度、特异度、受试者工作特征曲线和曲线下面积（area under the cure，AUC）等指标来评估[15]。

2 基于MRI非增强序列的影像组学在诊断心肌病中的应用

2.1 native T1 Mapping 技术 HCM 与高血压性心脏病均可出现左心室向心性肥厚及心肌纤维化，表现为心肌延迟强化以及左心室应变降低。Baeßler等[16]基于native T1 Mapping 技术纹理分析构建的纹理特征诊断模型，其受试者工作特征曲线AUC 为0.80，是一种有效的鉴别模型。Antonopoulos 等[17]经过特征选择、内部验证和外部测试，发现基于native T1 Mapping 技术的影像组学模型能有效鉴别HCM和左心室肥厚的患者（AUC=0.79），同时还可以鉴别HCM 和心脏淀粉样变的患者（AUC=0.84）。Wang等[9]对native T1 Mapping 提取的影像组学纹理进行机器学习方法，发现构建的模型可准确鉴别HCM和高血压性心肌病（AUC=0.80）。传统的native T1 Mapping 技术无法鉴别HCM 的致病原因是由于MYH7 基因还是MYBPC3 基因突变导致的。而使用支持向量机结合主成分分析等机器学习算法来提取和构建的影像组学模型可以有效区分MYH7基因突变和MYBPC3 基因突变相关的HCM 患者[18]。综合上述研究，认为基于CMR 的native T1 Mapping 技术可有效诊断HCM，具有高度的准确性，为肾功能不全或磁共振对比剂禁忌的患者提供了更多可选择的检测手段。

2.2 CMR 电影序列（cine-MRI）Zhang 等[19]使用9 种机器学习的方法构建了基于电影序列的影像组学诊断模型，发现其用于诊断HCM和扩张性心肌病的AUC 分别为0.97和0.94，且具有较高的敏感性和准确性。Jiang 等[20]为了鉴别HCM 和心肌淀粉样变患者，从CMR的收缩和舒张末期电影图像中提取组学特征，发现特征GLevNonU＞25 可有效鉴别两类患者（AUC=0.86，95%CI0.80～0.92），且影像组学特征联合CMR可提高鉴别效能。Liu等[21]发现从心肌提取的CMR组学特征鉴别HCM和高血压性心脏病的能力要高于常规CMR 参数，两者联合较普通CMR显著提高HCM的诊断能力。而Pu等[22]从最大心室壁厚层面和整个左心室心肌提取CMR 影像组学，发现左心室心肌模型可有效评估HCM的心肌纤维化程度。Mancio等[23]研究对比了机器学习构建的cine-MRI 模型与晚期钆剂增强序列评估心肌纤维化的能力，发现cine-MRI 影像组学模型可排除1/3心肌无纤维化的HCM患者，避免这些患者反复接受造影剂带来的副作用。基于cine-MRI 影像组学可有效诊断和评估HCM心肌纤维化，且患者不必考虑造影剂带来的损伤，为HCM早期诊断提供了一个无需对比剂、快速、便捷的新思路。

2.3 T1 加权成像（T1 wighted imaging，T1WI）序列T1WI 序列组织对比良好，通常用于观察解剖结构，提示心肌病理改变的价值有限，但是基于T1WI 序列的影像组学分析则可以增加其诊断效能。有研究者基于T1WI 序列提取HCM 患者和健康人群CMR 图像的纹理进行分析，发现HCM 患者的高异质性纹理参数GLevNonU 明显高于正常健康人。该研究认为GLevNonU≥46 可用于HCM 的早期诊断，具有很高的灵敏度和特异度[24]。目前在HCM 中单独使用T1WI 序列的CMR 影像组学研究较少，联合其他序列的图像后处理来诊断HCM 可能是未来的研究方向。

3 基于晚期钆剂增强（late gadolinium enhancement，LGE）序列的影像组学在HCM 患者预后预测中的应用

LGE磁共振成像多用于检测心肌瘢痕和纤维化区域。患者注射了含有钆的对比剂后进行一系列的心脏MRI 扫描，钆对比剂会在心肌瘢痕和纤维化区域中积聚，在图像上显示为高信号强度区域，用于评估心脏病变的类型和程度[25]。然而，有研究报道在反复接受LGE 磁共振成像的HCM 患者中，近50%的患者并没有发现瘢痕[26]。因此，常规的LGE成像无法评估无瘢痕HCM患者的预后。

Wang 等[27]通过提取HCM 患者LGE 成像的影像组学特征，构建了用于预测HCM患者心源性猝死的预测模型，发现局部二值模式和阶矩这2 个影像组学特征能够反映心脏瘢痕的程度，是HCM心源性猝死的独立危险因素。另有研究通过多中心的回顾性分析证明了基于LGE 的影像组学模型是HCM 患者心源性猝死的独立危险因素，与传统的临床预测模型联用，可提高HCM 危险分层的准确性[28]。而Fahmy等[29]利用人工智能和深度学习相结合的方法从LGE图像中提取组学特征，这种新型的CMR预测模型诊断无瘢痕HCM 患者的AUC 比常规的人工智能模型和深度学习均要高。钆可沉积在皮肤、骨骼、肝脏、肾脏和脑中，对组织产生损害[30]，基于LGE的影像组学模型是对LGE图像的深度分析，有利于避免反复成像导致钆沉积带来的副作用。

4 小结与展望

虽然CMR 影像组学为医生提供了有望以更高的精度定义心脏疾病表型的可能性，但在临床实践中对CMR 图像的影像组学研究仍有不少挑战。首先，不同CMR影像组学模型提取特征及建模的方法和形式具有多样性，例如设计思路不同、所选序列不同、拟合参数不同，这些都导致诊断模型的质量不一，且数据无法重复。Campello 等[31]通过多中心临床实验，使用ComBat 算法对CMR 影像组学特征进行标准化，发现基于标准化后的特征构建的模型比常规方法提取的模型其准确率明显提高。同时，目前已有学者提出了影像组学质量评分及其标准，该标准将减少不同模型之间的偏差，有助于影像组学的规范化研究，进而提高诊断模型的实用性。其次，目前有关CMR 影像组学在HCM 中的应用多集中在疾病诊断，对于HCM的危险分层研究较少。现有的研究均关注CMR影像组学在预测HCM的心源性猝死风险，但由于心脏瘢痕的存在，HCM 患者心律失常的概率也不低[32]，仍需要有相关研究探索CMR 影像组学在预测HCM 患者心律失常风险中的作用。此外，并无研究探讨其在HCM外科或内科治疗后随访中的应用，也无研究具体分析影像组学纹理特征与HCM 心脏细胞生物学行为的相关性。后续需要在指南/共识等规范条件下来完善影像组学模型的构建标准。

影像组学作为一种结合人工智能的新型定量分析方法，可提高CMR对HCM的诊断和预测能力，提供心脏组织的特定信息，克服主观成像的局限。然而影像组学在HCM中的研究仍处于起步阶段，存在较多的局限性，需要更多的研究证实和推动CMR影像组学助力于HCM的个性化治疗。