突发性耳聋伴偏头痛患者多层脑网络异常与情绪障碍的关系研究

苗修前，徐进敬，李彪，冯源，陈宇辰，殷信道

作者单位 1.南京医科大学附属南京医院（南京市第一医院）医学影像科，南京 210006；2.南京医科大学附属南京医院（南京市第一医院）耳鼻喉科，南京 210006

0 引言

突发性耳聋与偏头痛关系密切[1]。流行病学证据表明，偏头痛是突发感音神经性耳聋（sudden sensorineural hearing loss, SSNHL）的独立风险因素（风险比为1.92）[2]，且偏头痛患者更易出现SSNHL（发生率约35%～80%）[3]。另外，SSNHL 常伴随偏头痛症状，早期预防或治疗偏头痛可有效改善听力预后[4]。SSNH 伴偏头痛被认为是由多个大脑网络共同作用并引起情绪障碍[5]，如焦虑和抑郁，但是大脑网络以怎样的模式影响情绪障碍亟待进一步明确。

现有MRI 研究多依赖于空间和时间平稳理论，关注慢性偏头痛患者的皮层、皮质下改变及其与认知障碍的关系[6-7]，忽略了大脑随时间波动的真实性及SSNHL 伴偏头痛患者的情绪障碍，未能揭示SSNHL 伴偏头痛引起情绪障碍的神经病理学机制。大脑动力学指在大的时空内功能MRI 连接模式/网络不断重新发生的过程，这些大规模网络之间的转换可能反映了大脑不同活动状态间的转换[8]。与静态连接相比，动态连接可以捕捉大脑的自然真相，其中多层网络模型被用于追踪神经精神疾病脑节点时空连接模式之间的异常网络切换[9-10]。CHEN 等[11]使用独立成分分析（independent component analysis,ICA）来识别前庭性偏头痛患者的异常动态功能连接，LAN 等[12]使用ICA 证实了耳鸣伴偏头痛患者的小脑-大脑连接的短暂病理状态。但目前很少有研究关注SSNH 伴偏头痛及其在全脑区域相互作用中的时间变化。

因此，本研究旨在基于大脑动力学工具挖掘SSNHL 伴偏头痛患者的异常时变连接模式（即多层网络变化），从而阐明SSNHL 伴偏头痛和情绪障碍之间的潜在机制。

1 材料与方法

1.1 研究对象

本研究遵守《赫尔辛基宣言》，该研究方案经南京市第一医院伦理委员会批准通过（批准文号：KY20200405），所有受试者均签署知情同意书。

本研究采用前瞻性研究方法，从南京市第一医院和体检中心共招募41 名SSNHL 伴偏头痛患者和47 名年龄、性别及受教育年限匹配良好的健康对照，每位受试者均为右利手，均接受听力学、神经学及影像学检查。本研究由2 名5 年以上工作经验的神经内科主治医生根据国际头痛疾病分类第三版（International Classification Headache Disorders-3,ICHD-3）诊断SSNHL 和偏头痛情况并进行多维度神经量表评估，包括简易精神状态量表（Mini-Mental State Examination, MMSE）、焦虑自评量表（Self-Rating Anxiety Scale, SAS）、汉密顿抑郁量表（Hamilton Depression Scale, HAMD）、符号数字模拟试验（Symbol Digit Modalities Test, SDMT）和听觉语言学习测试（Auditory Verbal Learning Test, AVLT），最终结果取其平均数。并由1名10年以上工作经验的耳鼻喉科副主任医师通过纯音侧听方法检测受试者的听力，其中SSNHL定义为在三个连续频率（包括0.25、0.5、1、2、4和8 kHz） 听觉阈值大于25 dB。SSNHL伴偏头痛组入组标准：（1）偏头痛和SSNHL共存；（2）年龄18～65 周岁；（3）受教育年限＞6 年。排除标准：（1）个体可能患有偏头痛、梅尼埃病、传导性耳聋、帕金森病、阿尔茨海默病以及心脑血管等其他全身性疾病；（2）有脑损伤史、药物滥用史、吸烟或酗酒史；（3）有MRI扫描禁忌证。健康对照组的入组标准：（1）年龄18～65 周岁；（2）受教育年限＞6 年；（3）各频率的听觉阈值均小于25 dB。排除标准：（1）个体可能患有帕金森病、阿尔茨海默病及心脑血管等其他全身性疾病；（2）有脑损伤史、药物滥用史、吸烟或酗酒史；（3）有MRI扫描禁忌证。

1.2 扫描参数

成像设备采用南京市第一医院医学影像科的飞利浦3.0 T Ingenia MRI 扫描仪，配备有头部标准8 通道线圈。扫描进行前告知被试保持平静，不进行任何思考，全程闭眼，并保持清醒未眠状态。同时给予耳塞及耳机降低扫描仪噪音对受试者的影响，并用泡沫垫固定受试者头部以尽量减少头动。所有被试均先进行结构像扫描，由2 名5 年以上工作经验的影像科主治医师排除受试者颅内器质性病变，排除诊断意见不一致的被试。3D-T1 结构像成像序列及参数：选用高分辨率三维加速场回波序列，TR 5000 ms，TE 2.98 ms，FA 90°，FOV 256 mm×256 mm，矩阵256×256，层厚1 mm，层数176；静息态fMRI 序列及参数：选用梯度回波平面成像序列，TR 2000 ms，TE 30 ms，FA 90°，FOV 240 mm×240 mm，矩阵64×64，层厚4 mm，层数36，时间点230个。

1.3 数据处理

1.3.1 数据预处理

本研究使用基于MATLAB 2018b（The Math Works, Inc.Natick, Massach usetts, USA）平台的图论网络分析软件（graph theoretical network analysis，GRETNA2.0.0A，https://www.nitrc.org/projects/gretna/）对fMRI 数据进行预处理。预处理步骤如下：（1）数据格式转化，将原始DICOM图像转换成NIFTI格式；（2）时间校正，去除前10个时间点以排除受试者适应扫描环境及机器未进入稳定状态的影响；（3）头动校正，剔除头部旋转角度大于2.0°或头部移动大于2.0 mm 的MRI 数据；（4）空间标准化；（5）平滑，以半峰全宽（full width at half maximum, FWHM）为6 mm的平滑核进行空间平滑。

1.3.2 多层网络分析

本研究采用滑动窗口法来计算各组动态功能的连接性，其中窗口长度设置为20 TR，步长设置为1 TR[13]。根据自动解剖标记图谱将大脑细分为90 个感兴趣区（region of interest, ROI），并提取每个感兴趣区的平均信号。最后得到每个受试的动态网络矩阵。采用迭代有序Louvain 算法对于动态网络进行追踪分析（设置参数gamma=1，omega=0.75），并得到模块化系数Q 和节点网络转换率两个指标[14]。模块化指通过迭代算法在大脑网络中寻找最优集群的数量。与随机分布的连接相比，模块化的多层网络内节点连接更强。模块化系数Q 是指大脑网络分化到不同模块的程度，范围从0（低网络隔离）到1（高网络隔离）。节点网络转换率是指根据每个窗口中90 个节点的动态模块化信息计算节点切换到不同网络的时间窗口百分比。

1.4 统计分析

采用SPSS 25.0 软件进行统计分析。计数资料采用χ2检验，计量资料以均数±标准差表示，采用独立样本t检验。对两组受试者的年龄、受教育年限、神经量表评分行双样本t 检验，对性别行χ2检验，以P＜0.05 为差异有统计学意义。对两组节点网络转换率和模块系数Q 进行双样本t检验，错误发现率（false discovery rate, FDR）校正，以P＜0.05 为差异有统计学意义。另外，采用Pearson 相关分析研究多层网络指标与临床特征之间的相关性（包括病程、神经量表得分等），以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 受试者基线资料

两组被试的临床资料、听力测试结果和神经量表得分见表1。受试者间的年龄、性别、受教育年限没有显著差异。SSNHL 伴偏头痛患者组左耳、右耳的平均听阈明显高于健康对照组。在神经量表评估方面，两组间MMSE、SDMT 和AVLT 评分差异无统计学意义，提示两组受试者均没有认知障碍。但与健康对照组相比，患者组的SAS 和HAMD 评分明显较高，提示SSNHL 伴偏头痛患者存在焦虑、抑郁情绪障碍。

表1 SSNHL伴偏头痛患者组与健康对照组的基线资料Tab.1 Baseline data of SSNHL patients with migraine and healthy controls

2.2 多层网络分析结果

结构像扫描显示所有被试均无器质性病变，可进行后续分析。SSNHL伴偏头痛患者和健康对照组间整体模块化系数Q 差异无统计学意义（P＞0.05）。与健康对照组相比，SSNHL 伴偏头痛患者的右侧中央沟盖、中扣带回和左侧楔叶、左侧枕下回的网络转换率显著减低（FDR校正，P＜0.05，图1）。

图1 突发感音神经性耳聋（SSNHL）伴偏头痛患者（红色）与健康对照组（蓝色）网络转换率的差异脑区。Fig.1 Changes of switching rates in sudden sensorineural hearing loss(SSNHL) patients with migraine compared with healthy controls.

2.3 相关性分析结果

Pearson 相关分析显示SSNHL 伴偏头痛组右侧中扣带回的网络转换率与SAS 评分呈负相关（r=-0.41，P=0.008，图2），其余差异脑区与病程、听力情况及临床量表评分均未见明显相关性（P＞0.05）。

图2 突发感音神经性耳聋（SSNHL）伴偏头痛患者右侧中扣带回的网络转换率与焦虑自评量表（SAS）评分呈负相关。Fig.2 The switching rates of right medial cingulate gyrus in sudden sensorineural hearing loss (SSNHL) patients with migraine were negatively correlated with Self-Rating Anxiety Scale (SAS) scores.

3 讨论

本研究采用多层脑网络分析的方法来探讨SSNHL伴偏头痛患者的脑网络变化及其诱发情绪障碍的神经机制，结果显示，SSNHL伴偏头痛对全脑的整体模块化系数没有显著影响，但右侧中央沟盖、中扣带回和左侧楔叶、左侧枕下回的节点网络切换率显著降低，且右侧中扣带回的网络切换率与抑郁相关。

中央沟盖位于中央前后回之间，位于罗兰多中央沟的两侧，由中央前、后回下部的连接组成[15]。中央沟盖与海马旁回、梭状回和杏仁核形成复杂的连接模式，被认为在感觉-听觉整合中发挥重要作用，因此不难理解SSNHL 伴偏头痛患者中央沟盖的功能障碍[16]。既往研究显示，耳聋患者中央沟盖的度中心性和功能连通性发生变化[17]，无听力损失的耳鸣患者灰质体积减小[18]。中央沟盖与前岛叶、杏仁核存在双向纤维连接，前岛叶负责整合来自化学感受器的信息，杏仁核参与厌恶反应和化学记忆，从而触发情绪效应[19]。因此，中央沟盖的功能障碍可导致患者的情绪，如抑郁[20]。综上，笔者推测耳聋患者由于听觉系统的异常，不能整合听觉信息，导致中央沟盖的异常连接，引起情绪障碍，与本研究结果存在一致性。

本研究还发现中扣带回的网络转换率降低。在解剖学上，中扣带回与前额叶、前中央回、顶叶皮层和背侧纹状体存在结构连接[21]。在功能上，中扣带回主要负责调节情绪和运动行为[22]。中扣带回接收并整合来自杏仁核、脊髓丘脑系统、纹状体等区域的信息，并将编码信息投射到执行运动的大脑区域，如皮质脊髓、前额叶皮层、下顶叶和后岛叶[23]。因此，机体可以对外界刺激或情绪变化做出适当的行动或情绪表达。已有研究证实偏头痛和老年性耳聋患者的扣带回的功能连通性异常[17,24]，这与我们的试验结果是一致的。中扣带皮层的网络转换率降低，导致其无法与大脑的其他核团块形成正常的功能连接，从而导致情绪功能异常[25]。因此，我们推测SSNHL 伴偏头痛患者的情绪障碍与中扣带皮层功能异常有关。此外，中扣带回在疼痛效应的加工过程中也起着重要的作用，其是情绪信息与负责目标导向行为的运动网络相连接的枢纽。基于上述理论基础，一些学者认为，认知控制和疼痛效应都依赖于中扣带回的功能。研究表明在执行完高强度的任务后，受试者对疼痛的耐受性下降[26]。因此，我们认为偏头痛患者可能由于疼痛刺激导致中扣带回功能资源有限，难以执行认知及情感任务，从而导致患者的情绪障碍。结合本研究，SSNHL 伴偏头痛患者合并有听力下降及偏头痛症状，且中扣带回的网络转换率与SAS 评分呈负相关，提示中扣带回在耳科偏头痛情绪障碍中的重要作用。

本研究中楔叶和枕下回，即枕叶的网络切换率降低，可能是跨模态可塑性的结果。楔叶和枕下回是枕叶的重要组成部分[27]。楔叶除了接收来自同侧视网膜的视觉信号，与视觉信号处理有关，还与认知执行功能有关[28]。研究表明，帕金森病患者的楔叶代谢水平与言语记忆功能直接相关[29]。单侧感音神经性听力损失患者双侧枕下回低频振幅减低，偏头痛患者枕下回的局部一致性也降低[30-31]。枕下回作为枕叶和顶叶之间信息传递的核心节点，对全脑功能整合具有重要影响[32]。QIAO 等[33]发现，单侧听力损失患者的视觉皮层的激活减少，听觉系统通过剥夺视觉系统的资源来补偿听力功能受损，这是一种补偿机制。大量的研究已证实偏头痛患者的视觉中心的功能改变，这可能与枕叶皮质扩散受抑制有关[34-35]。枕叶的神经通路主要包括背侧通路和腹侧通路，背侧和腹侧通路相互连接，共同执行复杂的行为任务[36]。背侧通路从大脑的背侧通过顶叶额叶和与视觉空间协调对象，而腹侧通路从枕叶到额叶通过颞叶和相关的识别对象。枕叶不仅在整合视觉、听觉和其他感觉系统收集的信息方面发挥着重要作用，而且还将视觉信息与大脑对语言和其他执行功能系统的处理联系起来[37]。因此，枕叶转换率的降低可能导致感觉系统无法向额叶和其他执行系统做出适当的反应。

本研究存在一定的局限性。第一，我们的研究对象是SSNHL 伴偏头痛的患者，混杂因素较多，例如患者的发病时间、发病持续时间、发病阶段（偏头痛发作期/间歇性发作期）及药物治疗的干预等。后续将尽量控制混杂因素。第二，本研究样本量较少，未能对疾病的严重程度进行亚组分析。第三，本研究尚未解析多层脑网络的变化是SSNHL 和偏头痛的联合作用还是各因素单独作用，未来将通过增加分组进行阐释。第四，本项目是一个SSNHL 伴偏头痛的横断面研究，无法追踪疾病的发生发展过程，后续将进行纵向随访，使试验结果更加全面。

4 结论

综上所述，本研究发现多层网络分析在脑功能的动态网络分析方法中具有较大优势。SSNHL伴偏头痛患者的中央沟盖、中扣带皮层、楔叶和枕下回的网络切换率改变，提示SSNHL 伴偏头痛患者多层脑网络的功能受损，网络特性出现转变，可能与其诱发的情绪障碍具有一定相关性。

作者利益冲突声明：全体作者均声明无利益冲突。

作者贡献声明：徐进敬设计本研究的方案，对稿件重要内容进行了修改，获得了南京医科大学科技发展基金一般项目的资助；苗修前起草和撰写稿件，获取、分析和解释本研究的文献/数据；李彪、冯源、陈宇辰、殷信道获取、分析或解释本研究的文献/数据，对稿件重要内容进行了修改；全体作者都同意发表最后的修改稿，同意对本研究的所有方面负责，确保本研究的准确性和诚信。