高眼压对眼屈光影响的研究进展

孙由芹

0引言

眼球主要包括屈光成像、感光换能和视觉传输三大结构和功能,高眼压(ocular hypertension,OH)对三者多有影响。临床对OH致眼屈光改变早有认识,在认识到OH性视觉传输结构的损伤,并常致不可逆性失明后,受关注度逐渐下降。OH对眼屈光的影响,主要与屈光间质透明性和形态以及眼轴改变有关。因眼压(intraocular pressure,IOP)升高快慢、程度和持续时间,以及患者年龄等不同,所致屈光间质和眼轴改变,以及对屈光成像影响具有不同特征。随着认识深入,发现一些眼屈光改变不仅显著影响视网膜成像,对青光眼诊断和视觉传输损伤病情评估,也有参考价值[1-3]。另外,OH致巩膜重塑和脉络膜厚度变化,会改变眼轴长度,这对近视发展和白内障术后屈光预期也有影响[4-7]。因此,加深OH对眼屈光影响的认识,对预防或减轻不可逆性眼屈光改变,指导近视发生发展的防控和视觉传输损伤的病情评估,以及提高白内障术后预期疗效等,具有一定临床意义。本文主要就OH所致屈光间质和眼轴改变,以及对眼屈光影响等总结如下。

1高眼压与眼损伤

统计学上,IOP正常范围在10-21 mmHg之间。稳定的IOP是维持眼球正常形态、结构和功能的重要条件,主要与房水生成和排出平衡有关。临床上IOP变化以OH多见,房水排出受阻是主要原因[8]。房水从生成到返回血液循环,涉及眼内流动和向眼外排出两连续节段。瞳孔阻滞增加,致急性原发性前房角关闭(acute primary angle-closure,APAC),房水循环受阻于眼内,IOP在短时间内迅速升高[3,9-10],表现为急性高眼压(acute ocular hypertension,AOH),且多在50 mmHg以上。AOH会很快导致角膜水肿等屈光间质改变和视力下降,若AOH未能及时控制,视觉传输结构及功能也很快受损,甚至导致感光换能结构及功能损害[3,9-11]。因遗传和年龄等因素,致小梁网(trabecular meshwork,TM)表面、TM内和TM后及眼球外组织结构,甚至细胞和分子水平改变[8,12],房水向眼外排出逐渐下降,表现为慢性高眼压(chronic ocular hypertension,COH),一般在40 mmHg以下。COH多在持续一段时间后,眼组织结构及功能才会受损。在婴幼儿也多首先表现为屈光成像改变,同时或之后出现视觉传输损害[12]。而成人COH则以视觉传输损害为主[9,13]。此外,IOP还具有昼夜波动性,一般在清晨最高,波峰期的IOP,对眼组织结构和功能也有不利影响[14]。

2高眼压致屈光间质改变对眼屈光的影响

角膜屈光力占眼球总屈光力2/3以上,是最重要屈光间质。晶状体对眼屈光也有重要作用。角膜、晶状体的透明性,以及形态结构等,是影响眼屈光状态的重要因素。在OH作用下,这些参数均会发生改变,从而对眼屈光产生一定影响。

2.1屈光间质透明性改变对眼屈光的影响

2.1.1急性高眼压致角膜和晶状体透明性改变AOH会迅速导致角膜水肿和透明性下降,临床对此早有认识[3,9-10,15]。机制与角膜内皮细胞(corneal endothelial cells,CECs)离子泵和CECs间紧密连接功能受损,以及局部缺氧等有关[10]。早期表现为上皮雾状混浊,接着基质水肿增厚,透明性逐渐下降。AOH缓解后可见Descemet膜皱褶,这与后基质层水肿更显著,以及CECs功能未全恢复有关,因此实为基质皱褶[16]。AOH程度过高或持续太久致CECs失代偿,IOP下降后角膜透明性也不可恢复,同时多伴视觉传输损伤。以上角膜改变,对APAC或急性闭角型青光眼诊断有重要价值[3]。

AOH对晶状体透明性也有影响,机制与房水循环中断,晶状体营养和代谢障碍有关[3,9,17]。主要表现为前囊下皮质灰白色,小片状、粥样混浊,临床上称为“青光眼斑”。

2.1.2慢性高眼压致角膜和晶状体透明性改变COH致角膜水肿和透明性下降,主要见于婴幼儿期。机制与婴幼儿角膜顺应性高,在COH作用下机械扩张,进而导致CECs及CECs间紧密连接功能受损有关[12,18]。角膜机械扩张致Descemet膜破裂,则会进一步加重角膜水肿。此类水肿和透明性改变发展多较慢,早期以上皮水肿为主,持续发展则致基质混浊增厚。合并Descemet膜破裂者,IOP下降后,可见特征性Haab纹[12]。若Descemet膜破裂较大,也可致急性角膜水肿[18]。不便对婴幼儿IOP和视觉传输结构检测时,依据以上角膜水肿表现,也有助于婴幼儿青光眼诊断和病情评估[12,19]。成人COH多无角膜透明性改变,但其光密度高于健康人群[2],而COH对晶状体透明性多无影响。

2.1.3角膜和晶状体透明性改变对眼屈光的影响透明的角膜和晶状体透光率极高,除致小部分入射光发生反射和散射外,大多经角膜和晶状体折射后继续向眼内传递[20]。这些继续向眼内传递的光线,是视网膜功能成像的基础[21]。角膜水肿致透明性下降,对眼屈光影响主要表现为透光率下降,是OH患者早期视力下降主要原因。由于及时控制AOH后,CECs功能逐渐恢复,角膜能恢复透明[10],相关屈光变化和视功能也可恢复,因此临床少有报道。婴幼儿COH性角膜水肿,在有效控制IOP后,角膜透明性和眼屈光改变不能完全恢复,从而会持续影响眼屈光成像功能,这也是导致弱视原因之一[12,22]。AOH致晶状体前皮质混浊,和早期白内障一样,常伴眩光和对比敏感度下降等视功能改变[20,23],但对眼屈光影响没有临床意义。

屈光间质透明性下降后散射增加,是透光率下降和视功能改变主要原因[20,23-24]。散射是指光线经不均匀介质传播时,一些光线偏离原传播方向的光学现象。偏离超过90°的散射光为后向光散射,表现为透光率下降,既到达视网膜的光量减少;偏离小于90°的散射光为前向光散射或杂散光,会导致视网膜成像对比度下降,并可导致失能眩光[20]。角膜水肿后散射增加机制,主要与基质胶原纤维排列紊乱和间隙扩大,以及角膜细胞死亡后留下的空隙形成的所谓“湖泊”等因素有关[12,24]。“青光眼斑”所致散射增加,主要与晶状体皮质不均匀混浊有关。

2.2角膜和晶状体形态等改变对眼屈光的影响角膜形态改变对眼屈光成像影响也较显著[25],这与像差增加有一定关系[21]。晶状体位置改变对眼屈光也有一定影响。

2.2.1急性高眼压对角膜形态和眼屈光的影响磁共振(MRI)成像,可见离体绵羊眼角膜表面在IOP快速升高后前突[26]。Mérula等[27]发现APAC眼角膜曲率较对侧眼有统计学差异,但对眼屈光的影响没有临床意义。而Chen等[28]报道APAC缓解后,角膜曲率无明显改变。以上结果提示,短暂AOH对角膜形态和眼屈光的影响均不显著,或在IOP下降后能够恢复。AOH致CECs失代偿后,因上皮大泡性改变和基质瘢痕化,角膜形态改变则不可逆,且患眼此时多因视觉传输损伤已失明,故临床缺少相关研究。

2.2.2慢性高眼压对角膜形态和眼屈光的影响COH致角膜形态改变也以婴幼儿较为明确,主要表现为直径增加和前表面曲率变平[12,18-19,22],机制与角膜机械性扩张有关。同时COH致前部巩膜被动扩张,也会改变角膜表面形态[12,29]。以上改变对眼屈光的影响,表现为折射率下降即远视漂移。同时角膜水肿致厚度增加,也会导致折射率下降和远视漂移[30]。COH还会改变角膜后表面形态,这与Descemet膜破裂后遗留的Haab纹及其增生和纤维化有关[18,31]。Morales-Fernández等[22]和Hu等[32]等通过角膜地形图,发现原发性先天性青光眼患儿角膜前、后表面多有不规则改变,且多不可逆。这些改变在水肿减轻后,对眼屈光的影响表现为散光增加[1,18,33]。Yassin[33]报道散光大于2 D的患眼可达40%。同时高阶像差也显著增大[32,34]。而成人COH患者其角膜曲率和前后表面高度也有改变[2,35],理论上对眼屈光也有影响。

2.2.3高眼压致晶状体形态位置等改变对眼屈光的影响APAC常伴晶状体虹膜隔整体前移[36]。因光学结点前移,理论上会有近视漂移,但因角膜水肿的掩盖,没有临床意义。若实施白内障手术,因囊袋移位,常致术后屈光漂移或误差的发生。婴幼儿COH致眼球扩张[12],前房显著加深,晶状体位置相对后移,对屈光也有一定影响。甚至因悬韧带断裂致晶状体脱位,导致高度远视[37]。成人COH持续较久,像差常有增加,因屈光间质透明,提示与晶状体相对位置改变有关,而且降IOP治疗后晶状体会后移,进而导致远视漂移[38]。

3高眼压致眼轴改变和对屈光的影响

人从出生到成年,眼轴增加近8 mm,屈光度增加约20 D[39],因此1 mm的眼轴变化,约致2.5 D的屈光改变。因眼球发育过程中,角膜和晶状体的曲率逐渐变平,能有效平衡眼轴改变对屈光度的影响,故成年后多趋于正视。IOP在眼球发育和正视化过程中起重要作用,OH致巩膜重塑,对近视发生发展有一定作用[4]。IOP变化致脉络膜血流灌注改变,不仅直接影响眼轴长度[6,40-41],并可影响巩膜重塑,间接改变眼轴,对眼屈光也有一定影响,同时会影响合并OH的白内障患者术后屈光预期。

3.1巩膜改变对眼轴和屈光的影响在OH作用下,巩膜形态、结构和生物学特性均会发生改变[29],多表现为后部扩张变薄和纤维轴向拉伸,在致眼轴变长的同时[42],眼屈光状态也会向近视漂移。

Voorhees等[26]采用高场强MRI成像观察离体绵羊眼因IOP快速升高,致后巩膜向后膨隆,机制主要与机械扩张致胶原纤维拉伸变直有关。Hata等[6]对原发性前房角关闭(primary angle-closure,PAC)患者,经暗室激发致IOP快速升高前后的脉络膜和视网膜厚度,以及眼轴进行测量,发现眼轴平均增加60 μm,中心凹脉络膜厚度下降30 μm,而视网膜厚度未见变化。提示眼轴变长除脉络膜变薄外,也有巩膜扩张参与,机制也与巩膜胶原纤维机械拉伸有关。Leydolt等[43]通过眼球外壁吸引致人眼短暂AOH,眼轴随之变长,IOP下降后则很快缩短,机制也与巩膜扩张和收缩有关。Genest等[44]向雏鸡眼内注射液体以诱导AOH,发现IOP升高100 mmHg所致眼轴变长,可致近25 D近视。Yeh等[45]发现IOP低于9 mmHg的白内障患者,因超声乳化术中IOP快速升高会导致眼球拉伸和眼轴变长,从而导致近视漂移,并在IOP下降后逐渐逆转。以上研究提示,AOH或IOP短暂快速升高对巩膜结构有一定影响,因巩膜生物学特性未有改变,控制OH后眼轴改变多可逆转[6,46],轴性屈光变化也可恢复。

婴幼儿期巩膜刚性低,在COH作用下易扩张,主要表现为眼轴变长,且在IOP控制后基本无逆转,这与巩膜扩张超出自身弹性有关。同时其角膜曲率因机械扩张也明显变平,但不足以代偿眼轴变长导致的屈光变化,因此常致继发性高度近视[12,40]。Yang等[46]在猴COH组织学研究中,发现视乳头周围巩膜(peripapillary sclera,PPS)向后弯曲变形和变薄,并向黄斑区延伸,从而导致眼轴变长。机制除巩膜机械扩张致巩膜内卷曲胶原纤维拉伸外,还与COH致巩膜细胞外基质(extracellular matrix,ECM)损伤和重塑有关[6]。OH的机械应变致巩膜成纤维细胞激活,是调控巩膜ECM合成、分泌和重塑的关键因素[5,47]。Hu等[47]发现人巩膜成纤维细胞在OH机械应变作用下,Yes-相关蛋白表达上调,并与Smad3蛋白结合,由TGF-β2直接介导巩膜成纤维细胞向肌成纤维细胞分化和ECM重塑。也有发现,巩膜机械应变可通过Ras同源基因家族成员A (RhoA)和rho相关蛋白激酶-2(ROCK2)信号传导通路,致其增殖和转分化,表现为α平滑肌肌动蛋白(αSMA)表达增加[48-49]。巩膜成纤维细胞被激活后,触发 ECM蛋白(胶原纤维和弹性蛋白等)合成和分泌的变化,以及影响ECM重塑的基质金属蛋白酶(matrixmetalloproteinases, MMPs) 和组织金属蛋白酶抑制剂(tissue inhibitor of matrix metalloproteinases, TIMPs)表达的改变[5,47,50]。MMPs 中的MMP2可降解巩膜ECM中含量最多的Ⅰ型胶原纤维[51],当COH累积值较低时,MMPs表达增加而TIMPs表达下降,从而导致后部巩膜ECM降解增加、巩膜变薄,以及巩膜基质内弹性蛋白损伤,顺应性因此增加[52]。当COH的累积值增大后,活化的肌成纤维细胞持续产生的ECM蛋白导致巩膜纤维化,后部巩膜则逐渐变硬[50,52]。也有发现大鼠COH早期,巩膜ECM中Ⅰ型胶原和弹性蛋白表达即上调,巩膜顺应性有一定下降,随着COH持续,ECM降解大于合成,巩膜则会逐渐变薄,顺应性则逐渐增加[53]。

OH致脉络膜血流减少可致巩膜缺氧,也可触发巩膜肌成纤维细胞转分化,进而启动巩膜重塑和巩膜结构及生物力学改变[54-55]。Wu等[54]对小鼠的研究表明,缺氧致巩膜ECM重塑,可能与巩膜缺氧相关的缺氧信号通路、eIF2信号通路和mTOR信号通路被激活,主要致缺氧诱导因子-1α(HIF-1α)表达增加,进而介导巩膜成纤维细胞向肌成纤维细胞转分化,并下调胶原纤维表达有关,而且低氧暴露,也可促进人巩膜成纤维细胞向肌成纤维细胞转分化,并下调Ⅰ型胶原的表达。然而具体的上下游分子及信号通路,还有待进一步明确[51]。另外,巩膜缺氧可通过内质网应激,导致MMPs表达上调,进而促进巩膜基质胶原纤维的降解,致巩膜生物力学强度下降[56]。

COH致巩膜重塑后,生物力学特性发生改变,眼轴因机械扩张作用变长,对眼屈光的影响主要表现为轴性近视的发生和发展[5,12,40]。但IOP水平与近视发生、发展间的关系,尤其是对眼轴的影响,目前还没有统一的结论。魏士飞等[57]报道,统计学正常范围内相对较高的IOP,对儿童及青少年近视发展有促进作用。Wang等[5]通过系统总结,也得出IOP升高会促进近视发展,且IOP每升高1 mmHg,等效球镜下降达0.05-0.09 D,降IOP有助于延缓近视发展。这与Chong等[58]通过孟德尔随机化分析,发现IOP和近视间存在双向遗传关联,而且降IOP治疗对近视有益结论一致。但Lin等[59]发现,我国农村近视儿童IOP虽较正视儿童高,但与近视进展及眼轴变化无关。这些差异是否与种族、年龄、IOP水平及研究方法等不同,以及IOP与近视发生、发展之间的关系究竟如何,还需进一步开展基础及临床研究来明确,以便更好指导IOP相关近视防控。

3.2脉络膜改变对眼轴及屈光的影响Hata等[6]通过深度增强OCT,发现PAC患者经暗室激发致IOP快速升高后,中心凹下脉络膜厚度下降和眼轴变长。Leydolt等[43]也有类似发现。Song等[60]发现AOH致脉络膜血管收缩和血液灌注下降,是脉络膜变薄主要原因。随着IOP下降,脉络膜血流灌注增加致厚度增加,眼轴也相应缩短[43]。也有发现AOH伴脉络膜厚度增加[7]。这可能与AOH程度不同,较高的AOH致脉络膜血管渗透性增加,血管外间隙液体积聚,以及眼球壁张力显著增加,脉络膜血液经涡静脉回流受阻有关[9]。COH也会导致脉络膜厚度及眼轴改变。婴幼儿COH致脉络膜变薄主要与巩膜机械扩张拉伸有关[40],成人则主要与脉络膜受压后血流减少和Sattler层变薄有关[41]。Lee等[61]发现,COH患者脉络膜改变还与脉络膜血管缺失和灌注缺损有关。

因IOP变化致脉络膜血流灌注和眼轴改变,对眼屈光的影响,除与轴性近视发生发展有关外,还体现在青光眼白内障联合手术中。因术后眼压下降,致脉络膜血流灌注和眼轴改变,常导致术后屈光漂移,从而对术后预期屈光度有一定影响[7]。Kim等[62]报道,白内障术后IOP下降10 mmHg,眼轴变化在0.06 mm,屈光误差可达0.15 D。

4小结

OH可致视觉传输损伤既青光眼而失明,同时对眼屈光也有显著影响。OH对眼屈光的影响,主要与屈光间质透明性和形态及眼轴改变有关。因IOP升高快慢、程度和持续时间,及患者年龄等不同,眼屈光改变具有不同特征,并对青光眼诊断和病情评估有参考价值。IOP过高或持续较久,所致眼屈光改变多不可行光学矫正,虽然通过手术能够重建,但此时多已合并视觉传输的不可逆性损害。因此,加强对OH管控,不仅能预防或减轻不可矫正的眼屈光改变,对避免不可逆性视觉传输损害也有积极意义。目前白内障手术已进入精准屈光重建阶段,为获得满意的术后屈光预期,术前眼生物测量时,必须考虑手术前后IOP变化致晶状体位置和眼轴改变,对术后预期屈光度的影响。当前近视已成为全球公共卫生问题。根据现有研究,可知OH与近视发生发展有一定相关性。对进行性发展的轴性近视,在加强IOP监测和管控基础上,针对OH致巩膜重塑的分子机制,就影响巩膜ECM重塑关键蛋白表达进行调控,以及改善脉络膜循环以增加巩膜氧供等,可能对抑制OH相关眼轴变长和近视性屈光发展有一定作用。考虑影响近视发生、发展的因素众多,OH、尤其是生理范围内相对较高的IOP,与近视发生、发展间的关系仍无确切结论。未来还需进一步的动物实验及临床研究,来明确IOP与近视发生、发展之间确切的因果关系,以期为临床提供更具针对性近视防控指导。