“药片虽小，注意事项可不少”之丙戊酸钠缓释片

齐红艳，北京市密云区鼓楼社区卫生服务中心主任药师，执业中、西药师，MTM药师。在中心负责药事质控、药师课堂、用药宣教等。中国中西医结合学会脑心同治专业委员会乡镇专家组成员，北京市社区药事管理委员会委员，密云区药事质控专家组成员。

无论是学名“癫痫”还是俗名“羊角风”，想必大家都不陌生。癫痫发作时的症状非常可怕，可能引起的严重后果（比如下楼梯或过马路时突然发作）更让人揪心。因此，癫痫的治疗药物也一直为人们所重视。

目前，抗癫痫药可分为传统抗癫痫药和新型抗癫痫药两大类，前者包括丙戊酸钠、卡马西平、苯妥英钠、乙琥胺等，后者包括奥卡西平、加巴喷丁、普瑞巴林、左乙拉西坦、拉莫三嗪等。其中，丙戊酸钠作为一种广谱抗癫痫药，应用相对广泛，可通过多种作用机制产生抗癫痫作用。那么，在服用丙戊酸钠时，都有哪些需要注意的呢？下面，以丙戊酸钠缓释片为例，我们就简单地了解一下。

注意一：定期监测不可少

作为一种缓释制剂，患者口服丙戊酸钠缓释片后，药物会缓慢释放，峰/谷药物浓度的波动会减少，同时血药浓度在24小时内保持平稳。丙戊酸钠缓释片可以让血药浓度保持平稳是因为它有双重缓释作用，克服了普通片血药浓度波动的缺点。那么，丙戊酸钠缓释片是如何发挥缓释作用的呢？

药物分析显示，每0.5 g丙戊酸钠缓释片包括2/3丙戊酸钠（0.333 g丙戊酸钠）和1/3丙戊酸（0.145 g丙戊酸），pH接近中性，可减少对胃肠道的刺激。与此同时，这样的组成也可以发挥双重缓释作用（图1）：一方面，丙戊酸钠缓释片经口服后，1/6丙戊酸钠在胃内快速吸收，丙戊酸和剩下的5/6丙戊酸钠在肠道吸收，其骨架缓释结构使药物缓慢释放；另一方面，丙戊酸是一种脂肪酸，可在十二指肠被缓慢吸收，其自身性质具有缓释作用。因此，丙戊酸钠的双重缓释作用使得其血药浓度较平片更稳定。

需要注意的是，虽然口服丙戊酸钠缓释片后血药浓度在24小时内可以保持平稳，但患者（还包括服用普通片、口服液的患者）仍应进行血药浓度监测。这是因为：丙戊酸钠与血浆蛋白呈非线性结合（图2、图3），在较高的血药浓度，与血浆蛋白结合的部分（不能发挥治疗作用）减少。此长彼消，换言之，当血药浓度增高时，游离药物（能发挥治疗作用但也会造成不良反应）的浓度会不成比例地增高（最多可达30%），易致中毒。

因此，患者在服药过程中需适时进行血药浓度监测，将稳态血药浓度控制在50～100 μg/mL范围内，从而在最大程度上确保长期服药的安全性及有效性—低于这个范围，由于作用不足，可能导致治疗失败；高于这个范围，可能发生不良反应，对身体造成伤害。

注意二：排出药片勿惊慌

丙戊酸钠缓释片是骨架缓释结构，药物相关惰性基质在消化道不会被吸收，将在活性物质（药物成分）释放后随粪便排出。所以，排便时发现药片不必惊慌，因为这是没有药物成分的“空药片”。

注意三：可否掰开看刻痕

丙戊酸钠缓释片不只用于癫痫的治疗，还能用于治疗躁狂症。治疗躁狂症时，丙戊酸钠缓释片也应从小剂量开始服用，推荐的起始剂量为0.5 g/日，分两次，早晚各一次—也就是说，单次剂量是0.25 g。

0.25 g？丙戊酸钠缓释片的剂量是每片0.5 g，意思是可以掰开服用吗？

是也不是。判断丙戊酸钠缓释片是否可以掰开有两个方法：①我们可以观察药片上是否有划痕，如果有划痕，可以掰开服用；没有划痕，则不能掰开。②仔细阅读药品说明书，若说明书中有关于半片药的描述，比如“可以对半掰开服用，但不能研碎或咀嚼”，则可以掰开服用；如果没有，则不能掰开。

注意四：不良反应应知晓

任何一种药物都有不良反应，所以不必对药物的不良反应产生抵触情绪；如果因为看到说明书上有药物不良反应而拒绝服药，则与因噎废食无异。只有正确地认识药物的不良反应，才能更好地预防、降低不良反应的发生。那么，丙戊酸鈉缓释片常见的不良反应有哪些呢？

1.胃肠道反应

服药早期可能出现一些消化道症状，如恶心、呕吐、腹痛、腹泻等，儿童多见。这些症状大多较轻微，可不予处理，一般l～2个月后会自行消失；必要时，可加服抑制胃动力药以改善症状。除此之外，通过减少药物剂量、延长加量时间，或将药物与食物一起服用（同服不影响药物的吸收），多数患者症状可缓解。因此，绝大多数患者无须停药。

2.中枢神经系统症状

少数服药患者会出现中枢神经系统症状，包括头痛、头昏、头晕、无力、嗜睡、思维缓慢、反应迟钝及记忆力下降等。这些症状一般较轻，且常见于服药早期。通过减少药物剂量、缓慢加量，这些症状多在1～2个月后消失。个别症状严重或长期不缓解的患者，可考虑换药。

3.体重增加

部分患者服药后食欲增加、食量增加，导致体重增加。通过自我控制食量、适当增加运动量，多可保持体重不持续增加。因此，这类患者无须过于担心。

4.脱发

少数患者服药后会出现脱发；但是，这种症状大多不严重，而且脱发后能重新长出新发，停药后可以逐渐恢复原状。因此，患者一般无须停药；必要时，可以对症处理。

5.肝毒性

罕见致死性肝功能衰竭；既往有肝脏疾病的癫痫患者及3岁以下的儿童需特别注意，因其更容易发生。

（1）在接受丙戊酸钠及其衍生物治疗的一般人群中，导致死亡的肝功能衰竭通常发生在治疗的前6个月。

（2）3岁以下儿童发生致命性肝中毒的风险大大增加，特别是那些使用多种抗惊厥药物的儿童、患有先天性代谢紊乱的儿童、伴有智力低下的严重癫痫儿童以及患有器质性脑病的儿童。在年龄逐渐增大的患者群体中，致命性肝毒性的发生率大大降低。

（3）对于患有线粒体疾病的患者，服用丙戊酸钠后诱发急性肝衰竭的风险也会增加。

肝毒性虽然可怕，但也并非完全不可解—应对方法包括：

①患者在治疗前应测定肝脏功能，并在开始治疗的前6个月内定期监测。在常规检查中，反映蛋白合成特别是凝血酶原比率的检测，最为重要。如果确定存在异常低的凝血酶原比率，特别是合并有其他生物学异常（如纤维蛋白原和凝血因子水平显著降低、胆红素浓度增加及转氨酶升高）时，需要停止丙戊酸钠治疗。

②关注肝脏受损可疑症状，临床症状对早期诊断至关重要。在黄疸出现前，出现下列症状应该考虑有肝功能损害的可能：突然发作的无力、厌食和嗜睡，有时伴有反复呕吐和腹痛；癫痫患者症状复发。3岁以下儿童及患有线粒体疾病的患者需要特别注意。一旦出现以上情况，患者或患儿的家属应立即报告医生。

6.胰腺炎

极罕见严重胰腺炎甚至致命。这种致命的危险在儿童中最高，随着年龄的增长而降低。如果出现腹痛、恶心、呕吐和/或厌食等可能是胰腺炎的症状，立即就诊，进行医疗评估。若胰腺炎的诊断成立，须立即停药。

注意五：相互作用查这里

丙戊酸钠与下列药物合用时，应关注药物相互作用。

1.药动学药物相互作用

（1）丙戊酸钠对其他药物的作用。

①对于神经阻滞剂、单胺氧化酶抑制、抗抑郁药和苯二氮?类药（如地西泮、劳拉西泮等），丙戊酸钠可以增强其药物作用。因此，合用时应进行临床监测，并按需调整剂量。

②丙戊酸钠通过抑制尿苷二磷酸葡萄糖醛酸转移酶（UGT），可以抑制拉莫三嗪的代谢，将拉莫三嗪的平均半衰期提高近两倍，导致拉莫三嗪的毒性增加。因此，合用时，建议将拉莫三嗪的起始剂量与增加剂量调整为常规的一半。

（2）其他药物对丙戊酸钠的作用。

①具有酶诱导作用的抗癫痫药物（如苯妥英钠、苯巴比妥、卡马西平等）可能导致丙戊酸钠在血液中的浓度降低。因此，合用时，应根据临床反应和血清水平调整剂量。

②碳青霉烯类抗菌药物（如美罗培南、亚胺培南等）会降低丙戊酸钠在血液中的浓度，从而导致癫痫发作，故应避免联用。

③西咪替丁和红霉素可以抑制丙戊酸钠的代谢，导致丙戊酸钠的血清水平升高。利福平可能降低丙戊酸钠的血清水平，導致疗效降低。消胆胺可能会引起丙戊酸钠血药浓度降低。因此，合用时，建议按需调整丙戊酸钠的剂量。

2.药效学药物相互作用

（1）丙戊酸钠与托吡酯或乙酰唑胺联合用药可以引起脑病和/或高氮血症，接受这两种药物治疗的患者须严密监测高血氮性脑病的体征和症状。

（2）丙戊酸钠与喹硫平联合用药可能增加发生中性粒细胞减少症、白细胞减少症的风险。

（3）饮酒会加重丙戊酸钠的镇静作用，甚而可能危及生命，因此用药期间避免饮酒。

（4）丙戊酸钠在体内会转换为丙戊酸，为防止丙戊酸过量，服用丙戊酸钠的同时不应联合服用其他可转化为丙戊酸的药物（如双丙戊酸盐、丙戊酰胺等）。

注意六：这些情况是禁忌

（1）急性肝炎、慢性肝炎、肝性卟啉病患者以及有严重肝炎的病史或家族史者（特别是与用药相关的）禁用。

（2）甲氟喹会加快丙戊酸钠代谢，并有引发惊厥作用，在联合治疗时可能出现癫痫发作；圣约翰草可使丙戊酸钠的血药浓度和疗效降低。对于甲氟喹和圣约翰草，患者服药期间需严格禁用。

（3）因线粒体DNA聚合酶γ基因突变引起的线粒体疾病的患者以及2岁以下怀疑与POLG相关的疾病的儿童禁用。丙戊酸钠可能会触发或加重由线粒体DNA和核编码的POLG基因变异引起的线粒体疾病的临床体征。

（4）已知对丙戊酸钠、双丙戊酸钠、丙戊酰胺过敏的患者禁用。

（5）已知尿素循环异常的患者禁用。

（6）丙戊酸钠能穿过胎盘屏障，会对胎儿造成伤害，可能引起神经管畸形和其他结构异常（如颅面畸形、心血管畸形、尿道下裂、肢体畸形等）。因此，女性在服用丙戊酸钠期间，注意采取有效的避孕措施。

最后，一如既往，细心的朋友应该发现了吧：把每一段的标题连在一起就是一首帮您记忆的顺口溜哦！

定期监测不可少，

排出药片勿惊慌。

可否掰开看刻痕，

不良反应应知晓。

相互作用查这里，

这些情况是禁忌。

（本系列待续）