原发性骨质疏松症药物治疗进展

王青青

骨质疏松症的特征是骨量减低、骨组织微结构损坏，导致骨脆性增加、易发生骨折。骨质疏松症可发生于任何年龄，但常见于绝经后女性和老年人群。骨质疏松症分为原发性骨质疏松症和继发性骨质疏松症两大类。其中，原发性骨质疏松症包括绝经后骨质疏松症（Ⅰ型）、老年骨质疏松症（Ⅱ型）和特发性骨质疏松症（包括青少年型）。继发性骨质疏松症指由任何影响骨代谢疾病和（或）药物及其他明确病因导致的骨质疏松症。骨质疏松症是一种常见疾病，影响全球约2 亿患者。2018 年10 月我国国家卫生健康委员会公布：50 岁以上人群中，骨质疏松症患病率为19.2%，其中女性患病率达到32.1%，而男性为6.0%；而在65 岁以上人群中，骨质疏松症患病率上升至32.0%，其中女性患病率为51.6%，而男性为10.7%。我国男性骨质疏松症患病率与其他国家差异不大，但女性患病率明显高于欧美国家，与日本、韩国等亚洲国家相近[1]。骨质疏松症的严重后果是引起骨质疏松性骨折（或称脆性骨折，指受到轻微创伤或日常活动中即发生的骨折），其中最常见的是椎体骨折。骨质疏松性骨折是导致老年人群残疾甚至死亡的主要原因之一[2]。2010 年我国骨质疏松性骨折发生例数约为233 万例次（其中女性是男性的3 倍），预计到2050 年将上升至599 万例次，总医疗花费约为250 亿美元，已为社会带来了巨大的经济负担。

原发性骨质疏松症可通过药物治疗得到缓解。目前的抗骨质疏松药物按作用机制分为：骨吸收抑制剂、骨形成促进剂、双重作用药物、其他机制类药物及中成药[3-6]。骨吸收抑制剂包括双膦酸盐类药物、NF-κB 受体激活因子配体（receptor activator of NF-κB ligand，RANKL）单克隆抗体（地舒单抗）、选择性雌激素受体调节剂（selective estrogen receptor modulators，SERMs）和降钙素[3-4]。骨形成促进剂有甲状旁腺激素（parathyroid hormone，PTH）和PTH 相关蛋白（PTH-related protein，PTHrP）[3，5-6]。双重作用药物有硬骨抑素单克隆抗体罗莫佐单抗[3]。其他机制类药物包括活性维生素D 及其类似物和维生素K2。本文就原发性骨质疏松症的发病机制、诊断标准、治疗药物种类及研究进展作一述评。

1 原发性骨质疏松症的发病机制

原发性骨质疏松症更常见于绝经后女性，但因骨密度和雌激素水平会随年龄增长而逐步下降，进入老年期后会同时影响到男性和女性的骨量[7]。继发性骨质疏松症是由于其他继发性原因引起的骨密度减少，例如性腺功能减退症、多器官疾病、药物如糖皮质激素等[8]。

骨质疏松症的病理特征是骨矿含量下降，骨微细结构破坏，表现为骨小梁变细、骨小梁数量减少、骨小梁间隙增宽，从而降低了骨量和完整性，使患者容易发生骨折和畸形。骨质疏松症的发病因素和发病机制是多方面的：增龄造成的器官功能减退、组织细胞老化是主要的原因之一[9]。成骨细胞和破骨细胞活动的失衡，导致骨形成和骨重吸收不平衡，引起成骨不足，破骨有余，骨丢失，骨结构损害，最终可形成骨质疏松症[10]。雌激素缺乏也可能导致骨质疏松症，因为雌激素可抑制骨吸收（骨质破坏）和成骨细胞凋亡，促进骨形成，同时可上调转化生长因子β，进一步降低破骨细胞活性。钙和维生素D 的缺乏（包括钙和维生素D 摄入不足、皮肤中维生素D 转化不足、肝肾功能减退引起维生素D 羟化不足等）也增加了患骨质疏松症的风险。当血钙减少时，骨骼中的破骨细胞就会释放存储的钙以增加血清钙，破骨细胞活性增加也会进一步导致骨质流失和骨折的风险增加[7，9]。

2 原发性骨质疏松症的诊断标准

骨质疏松症的诊断主要基于双能X 线吸收检测法（dual energy X-ray absorptiometry，DXA）测定的骨密度和（或）脆性骨折。DXA 测定的骨密度需转换为T 值用于诊断，T 值=（骨密度的实测值-同种族同性别正常青年人峰值骨密度）/同种族同性别正常青年人峰值骨密度的标准差[1]。推荐采用中轴骨或桡骨远端骨密度的T 值作为骨质疏松症的诊断标准。对于绝经后女性、50 岁及以上男性，建议采用WHO 推荐的诊断标准：T 值≥-1.0 为正常，-2.5＜T 值＜-1.0 为骨量减少，T值≤-2.5 为骨质疏松，T 值≤-2.5 合并脆性骨折则为严重骨质疏松。此外，如存在髋部或椎体的脆性骨折，无需骨密度测定即可诊断骨质疏松症；如存在肱骨近端、前臂远端或骨盆的脆性骨折，且-2.5＜T 值＜-1.0，也可诊断骨质疏松症。而对于儿童、绝经前女性和50岁以下男性，骨密度建议用同种族的Z 值用于诊断，Z值=（骨密度测定值-同种族同性别同龄人骨密度均值）/同种族同性别同龄人骨密度标准差。Z 值≤-2.0可认为是低骨量（低于同年龄段预期范围）。值得注意的是，诊断原发性骨质疏松症之前，需排除其他影响骨代谢的因素，包括甲状旁腺、性腺、肾上腺、甲状腺疾病；自身免疫性疾病（如类风湿性关节炎）；影响钙和维生素D 吸收的消化道或肾脏疾病；多发性骨髓瘤等恶性疾病；先天性/获得性骨代谢异常疾病；以及影响骨代谢的药物（如糖皮质激素）等[1，11]。

3 骨重塑过程的调控因子和潜在的治疗靶点

骨重塑是一个终生的过程，通过调节破骨细胞和成骨细胞的活性，维持骨形成和骨吸收的平衡[12-14]，这一过程受到生长因子、激素和细胞因子的调控[12-13]。破骨细胞源自造血干细胞，通过巨噬细胞集落刺激因子和RANKL 的激活来促进骨吸收。活化的破骨细胞通过分泌蛋白酶（如卡特普辛K 和基质金属蛋白酶-9）和盐酸，溶解骨矿物质，引起骨吸收[12，15-21]。破骨细胞的活性、分化和存活对于骨重塑至关重要，而NFκB 受体激活因子（receptor activator of nuclear factor Kappa-B，RANK）、相应的配体RANKL 以及骨保护素（osteoprotegerin，OPG）则 是 关 键 的 调 控 因 子[12，22-23]。RA-NK-RANKL 相互作用可以激活其他信号分子，如TNF 受体相关因子6、丝裂原活化蛋白激酶、NF-κB、蛋白激酶B、c-Jun N-末端激酶和外来信号调节激酶，并增加与破骨细胞生成相关的基因表达[12]。而OPG 则可以竞争性地与RANKL 结合，从而阻止RANK 与RANKL 的结合来抑制骨吸收[24]。

成骨细胞源自间充质干细胞，产生羟基磷灰石，引起组织矿化，从而促进骨形成[25]。成骨细胞与多种信号分子相互作用，包括Runt 相关转录因子2、成骨细胞特异性转录因子Osterix、活化转录因子4 和激活蛋白1 等[15，26-28]。成骨细胞还可以产生RANKL，促进破骨细胞分化[29-30]。

骨细胞是成熟骨骼中最常见的细胞。不同于破骨细胞（12 d）和成骨细胞（100 d），骨细胞在骨基质中可存活超过10 年，是成骨细胞的最终分化形式，不再进行分裂[31]。在成熟的骨骼中，骨细胞通过释放一氧化氮、前列腺素E2和ATP 来促进骨形成，并通过释放硬化蛋白、Dickkopf 相关蛋白1 和FZD 相关蛋白1 来抑制骨形成。此外，骨细胞还可以通过释放RANKL 来激活破骨细胞生成[31-34]。

4 原发性骨质疏松症的药物治疗

4.1 双膦酸盐 双膦酸盐是目前临床上应用最广泛的抗骨质疏松药物。双膦酸盐是焦磷酸盐的稳定类似物，含有P-C-P 基团。双膦酸盐与骨骼羟磷灰石的亲和力高，可以结合到骨重建活跃的骨表面，并诱导破骨细胞凋亡，从而抑制骨质吸收并增加骨密度[35]。双膦酸盐分为含氮双膦酸盐（nitrogen-containing bisphosphonates，NBPs）和非含氮双膦酸盐（non-nitrogen-containing bisphosphonates，NNBPs）两 种 类 型[35]。NBPs 可以抑制麦角甾醇-焦磷酸合成酶，导致破骨细胞的细胞骨架异常，从而导致破骨细胞脱离骨骼并释放[36]。阿仑膦酸钠、帕米膦酸二钠、利塞膦酸钠、伊班膦酸钠和唑来膦酸钠是典型的NBPs[36-37]。而NNBPs 不含氮，因此其作用机制与NBPs 有所不同。NNBPs 被破骨细胞吸收后进行代谢，其代谢产物作为ATP 类似物可以取代ATP，干扰细胞代谢，最终诱导破骨细胞凋亡[36-37]。依替膦酸钠、氯膦酸二钠、替鲁膦酸钠是典型的NNBPs[37]。无论类型如何，双膦酸盐都有一个中心碳原子，但侧链的长度和结构各不相同，这些结构的差异决定了它们对特定骨骼部位的亲和力，例如，阿仑膦酸钠对骨骼有很高的亲和力，但作用较慢[38]；而利塞膦酸钠对骨骼的亲和力较低，但由于其扩散能力较强，其作用也较快[39-40]。

双膦酸盐通常以口服或静脉注射的形式给药。双膦酸盐常见的不良反应包括：胃肠道不良反应，如吞咽困难、腹痛、恶心、胀气、便秘或腹泻、酸性反流、味觉失真、食管溃疡和胃炎；一过性“流感样”症状，如发热、骨痛和肌痛等；肾脏毒性；相对少见的不良反应包括非典型股骨骨折（atypical femur fracture，AFF）、下颌骨坏死（osteonecrosis of the jaw，ONJ）、低钙血症、葡萄膜炎和巩膜炎等[1]。胃肠道相关的不良反应可通过减少剂量、改为静脉给药或餐前给药来改善。少见的不良反应则可通过减少给药剂量或延长给药间隔时间来改善[1]。尽管存在一些不良反应，但如果严格遵循给药方法，双膦酸盐仍是治疗骨质疏松症的理想选择。

4.2 RANKL 单克隆抗体（地舒单抗） 地舒单抗是一个完全人源化单克隆抗体，能与人体RANKL 竞争性结合，阻止RANK 与RANKL 之间的相互作用，抑制RANK/RANKL 信号通路。因此，它能抑制破骨细胞的活性和分化，进而降低骨吸收，增加骨密度，改善骨强度[15]。地舒单抗的给药方式为皮下注射。对于肾功能衰竭的患者，通常会选择地舒单抗代替双膦酸盐[36，41]。在绝经后妇女中，地舒单抗可使椎体骨折的风险降低68%，髋部骨折降低40%，非椎体骨折降低20%[42]。

FREEDOM 是一项评估地舒单抗治疗绝经后骨质疏松症妇女的长期安全性和疗效的临床研究。该研究显示与安慰剂组相比，地舒单抗治疗组的骨密度增加，骨转换率降低[3，43-44]。总体来讲，长期使用地舒单抗治疗的安全性良好，但仍会有一些不良反应，如长期应用会轻度增加ONJ 和AFF 的发生风险[1]；此外，FREEDOM 研究发现还存在低钙血症、肌肉骨骼疼痛和胃肠道症状等不良反应[35-36，45-46]。与双膦酸盐不同，地舒单抗会削弱免疫系统。由于地舒单抗靶向RANK-RANKL 相互作用，需要RANK-RANKL 相互作用的淋巴细胞受到影响，导致淋巴细胞活性降低，感染风险增加[45-47]。此外，与双膦酸盐不同，停止使用地舒单抗后其疗效迅速消失。如果出现不良反应，可以立即停止地舒单抗的使用；然而，与其相关的抗骨质疏松作用也会迅速消失[36，47-49]。因此，停用地舒单抗治疗后，患者应过渡到口服双膦酸盐，以防止骨质流失[6]。

4.3 降钙素 降钙素是由甲状腺C 细胞分泌的一种钙调节激素。降钙素的主要功能是：（1）抑制破骨细胞，减少骨骼中的钙离子流失到血液中；（2）抑制肾脏中钙离子的重吸收，促进钙离子从尿液中排泄；（3）抑制小肠中钙离子的重吸收。降钙素可以抑制破骨细胞的生物活性，减少破骨细胞数量和骨量丢失，并增加骨量[50]。

目前应用于临床的降钙素制剂有鳗鱼降钙素类似物依降钙素和鲑降钙素两种[1]。降钙素的给药方法包括注射、口服制剂和鼻腔喷雾。降钙素治疗通常被视为骨质疏松症的二线治疗方法，在一线治疗无效或无法耐受时使用，降钙素总体安全性良好，但也可能会出现不良反应，如低钙血症、鼻部不良反应、降钙素抗体的形成和前列腺癌[1]。

4.4 雌激素 雌激素是女性分泌的主要性激素，绝经后雌激素的分泌会减少。雌激素可以调节破骨细胞的凋亡：雌激素与雌激素受体α 结合，该受体转位到细胞核并结合Fas 配体（Fas ligand，FasL）转录位点，促进FasL 的转录；随后，FasL 与破骨细胞前体表面的受体Fas 结合，诱导半胱氨酸蛋白酶8 的裂解，从而促进破骨细胞的凋亡[36，46，51]。绝经后激素治疗方法包括雌激素补充疗法（estrogen therapy，ET）和雌孕激素补充疗法（estrogen plus progestogen therapy，EPT）[11]。长期使用绝经后激素治疗可能会出现不良反应，如增加子宫内膜癌、乳腺癌风险，也会增加心脏病、卒中和静脉血栓栓 塞 的风险[40，52-55]。因 此，ET 或EPT 需选 择性地用于绝经期妇女，不能视为骨质疏松症的首选治疗方法，在出现不良影响时应停止使用[36，46]。

4.5 SERMs SERMs 被用于减少长期使用雌激素引起的不良反应。SERMs 是非类固醇药物，可以与雌激素受体结合，在不同靶组织中导致受体的空间结构发生改变，从而发挥类似或拮抗雌激素的生物学效应。SERMs 的作用类似于雌激素，但不会对乳腺或子宫内膜产生不良影响[56-58]。常用的SERMs 包括雷洛昔芬、他莫昔芬、巴多昔芬、拉索昔芬等[36，46]。雷洛昔芬作为一种SERMs，可以在骨骼中与雌激素受体结合，发挥类雌激素作用，抑制骨吸收，增加骨密度，降低椎体骨折发生风险。但SERMs 会轻度增加卒中、血栓栓塞疾病和肌肉痉挛的风险[31，59-60]。

4.6 PTH 和PTHrP 类似物 PTH 是一种由甲状旁腺合成的84 个氨基酸肽激素，调节血清钙浓度。PTH 的作用可分为促骨生成和促骨吸收两种效应。PTH 的促骨生成效应增加成骨细胞的分化和生长，从而增加骨形成；而成骨细胞分泌的RANKL 可激活破骨细胞，间接增加骨吸收[61-63]。当使用PTH 类似物时，最初骨形成标志物会增加，而骨吸收标志物稍后被激活；在骨形成高于骨吸收的时间段内称为骨代谢增益期，在此期间发生最大限度的骨形成。骨代谢增益期结束后，骨吸收逐渐增加[64-65]。由于其高昂的成本和皮下注射的难度，PTH 类似物不建议作为骨质疏松症的首选治疗方法。PTH 类似物包括特立帕肽和阿巴帕肽等。目前国内已上市的特立帕肽是重组人甲状旁腺激素氨基端1～34 片段，是一种促进骨形成药物，已被证明通过刺激成骨细胞来增加骨密度、改善骨质量、降低椎体和非椎体骨折风险[1，66]，它相比阿仑膦酸钠能更有效地增加椎体和髋部骨密度[67-69]。阿巴帕肽也被认为比阿仑膦酸钠更能有效降低椎体骨折的风险，但仍需要进一步的研究[70]。PTH 类似物总体安全性良好，常见的不良反应包括头晕、头痛、恶心和肌肉痉挛。此外，在动物实验中，曾有发生骨肉瘤的报道，但药物上市后未监测到该药与骨肉瘤的发生存在因果关系[71-74]。因此FDA 已取消其导致骨肉瘤的黑框警告，并取消了24 个月的疗程限制。但我国目前特立帕肽仍限制在24 个月内，停药后建议序贯骨吸收抑制剂治疗，持续降低骨折发生风险[1]。

PTHrP 是PTH 家族的一员，由间充质干细胞分泌。PTH 和PTHrP 具有相似的二级结构，可以与相同的受体结合[75]。PTH-1 受体（parathyroid hormone 1 receptor，PTH1R）是一种表达在成骨细胞和卵母细胞中的G 蛋白偶联受体。PTH1R 具有G 蛋白依赖的RG 构象和G蛋白非依赖的R0 构象两种构象。这两种构象可以激活下游相同的信号通路，但激活不同构象可以表现出不同的响应信号[76-78]。当激活R0 构象时可以观察到长效信号，而当激活RG 构象时可以观察到短效信号。由于在R0 构象中作为长效信号同时激活了促骨生成和促骨吸收效应，因此促骨生成效应较弱；而在RG 构象的情况下，促骨生成效应更强，信号强烈且持续时间短。PTHrP 类似物对RG 构象的亲和力比PTH 类似物更高。因此，PTHrP 类似物比PTH 类似物具有更好的促骨生成作用[62，77-80]。PTHrP 类似物的不良反应与PTH 类似物相似，包括胃肠道不适、注射部位反应、头晕和肌痛。此外，PTHrP 类似物也被发现与骨肉瘤和成骨瘤有关，因此，PTHrP 类似物的使用应限制在2 年内[1]。

4.7 活性维生素D 及其类似物 维生素D 是一类脂溶性类固醇化合物，能增加肠道对钙、镁和磷的吸收。骨化三醇则是维生素D 的活性形式，在正常情况下由肾脏生成[81-82]。骨化三醇可以与维生素D 受体结合，通过抑制甲状旁腺基因表达和甲状旁腺细胞增殖，来升高血清钙水平[81，83]。在肠道中，骨化三醇可促进肠道对钙的吸收；在肾脏中，骨化三醇与PTH 一起促进肾脏远曲小管对钙的重吸收；在骨骼中，骨化三醇通过PTH 促进了钙从骨骼中释放[59，81-85]。骨化三醇还会诱导RANKL 的分泌，进而促进钙从骨骼中释放[86]。维生素D 还可以通过增加焦磷酸盐和骨桥蛋白水平来抑制矿化。

首先建议接受充足的阳光照射。对于维生素D 缺乏或不足者，应给予维生素D 补充剂。有条件时可以监测血清25-羟维生素D[25（OH）D]和PTH 水平以指导维生素D 的补充剂量，并维持血清25（OH）D 水平保持在20 ng/mL（50 nmol/L）以上[6]。但当25（OH）D 水平超过150 ng/mL 时可能会出现高钙血症[87]。起始补充剂量可参考每日口服维生素D31 000～2 000 IU[6，87]，如口服不耐受可考虑使用维生素D 肌肉注射。补充治疗后2～3 个月检测血清25（OH）D 水平，如25（OH）D 仍低于30 ng/mL，可适当增加剂量。

4.8 维生素K2临床研究发现维生素K2可以增加骨密度，降低骨量减少和骨折的风险[88]，但研究结论尚不统一。Knapen 等[89]调查了低剂量维生素K2对骨健康的影响，并发现在使用维生素K22 年和3 年后，维生素K2治疗组患者椎体高度减少显著低于安慰剂组。Kasukawa 等[90]开展了一项利塞膦酸盐联合或不联合应用维生素K2治疗101 例患绝经后骨质疏松症的老年妇女疗效的研究，结果发现单用利塞膦酸盐组和联合应用利塞膦酸盐和维生素K2组椎体骨折发生率比较差异无统计学意义。Huang 等[91]进行了一项Meta 分析，共纳入了19 项随机对照试验研究，结果发现维生素K2治疗显著改善了绝经后妇女的椎体骨密度，并减少了骨折风险。

4.9 硬骨抑素单克隆抗体（罗莫佐单抗） 硬骨抑素是由成骨细胞分泌的一种糖蛋白，在骨代谢中起到重要的调控作用。硬骨抑素通过抑制骨形成的骨形成素蛋白（bone morphogenetic protein，BMP）信号通路和经典Wnt 信号通路来抑制骨形成、促进骨吸收。硬骨抑素可以与前骨形成素和成熟BMP7 相互作用，导致BMP7 在细胞内积累，最终导致其降解，这一过程抑制了BMP7 信号通路[92-93]。经典的Wnt/β-连环蛋白（βcatenin）信号通路的主要作用机制是胞外的Wnt 蛋白与膜上的受体蛋白复合物结合[包括卷曲蛋白和低密度脂蛋白受体相关蛋白5/6（LDL receptor related protein 5/6，LRP5/6）]，诱导胞内的四聚体（腺瘤性息肉样聚集蛋白、轴素、糖原合成酶激酶、β-catenin）解体，从而使细胞内β-catenin 水平升高，进入细胞核内与转录因子结合，最终诱导靶基因的表达，从而增加骨形成，并减少骨吸收[79，92，94]。而硬骨抑素可以和Wnt 蛋白竞争LRP5/6 在胞外的结合位点，来抑制Wnt 信号通路[79，93]。

罗莫佐单抗是硬骨抑素单克隆抗体，可以通过抑制硬骨抑素的活性，拮抗其对骨代谢的负向调控作用，在促进骨形成的同时抑制骨吸收。罗莫佐单抗最常见的不良反应是卒中、心血管事件和心肌梗死（心脏病发作）[95]，因此，该药不应用于过去一年内有心脏病发作或卒中的患者[6]。此外，在FRAME 临床研究中曾有发生恶性肿瘤的不良报道[79]。2019 年4 月FDA 批准罗莫佐单抗用于治疗骨折高风险人群或其他抗骨质疏松症药物治疗失败或不耐受的绝经后女性患者，疗程为12 个月。我国目前正在进行Ⅲ期临床试验，尚未上市[1]。

4.10 锶 锶是一种亲骨性元素，能通过钙离子受体介导一系列成骨相关通路，诱导骨基质的形成，增加骨基质含量，同时抑制破骨细胞的活性，减少骨吸收。在成骨细胞中，锶可以延长成骨细胞的存活时间，促进成骨细胞早期黏附、增殖、分化和矿化[96]。在破骨细胞中，锶可以促进破骨细胞凋亡，抑制破骨细胞增殖、分化，从而减少骨吸收[97]。雷尼酸锶是由微量元素锶和大分子有机酸雷奈酸形成的大分子络合物。雷尼酸锶既可以促进成骨细胞生成，又可以抑制破骨细胞吸收，两项临床研究发现雷尼酸锶可使骨形成标志物ALP 水平明显升高，骨吸收标志物C-交联端肽Ⅰ型胶原水平明显下降，并降低绝经妇女的脊椎骨折率，增加脊椎骨密度[98-99]。

5 小结

骨质疏松症是一种慢性疾病，随着寿命的延长，骨质疏松症的发生率和疾病的持续时间也在增加[35，52]。因此，需要有效的长期治疗方案来治疗骨质疏松症。在当前使用的各种骨质疏松症治疗方法中，药物疗法是最有效和最易获得的，并且已进行了严格的临床研究。目前使用的治疗方向包括抑制骨吸收、促进骨形成以及双重作用[35，43]。目前已有多种药物被用于骨质疏松症患者，以减少骨折的风险并增加骨密度，但其使用会受到不良反应的限制，这些不良反应受多种因素的影响，包括患者的营养状况、遗传因素和过去的病史。为了减少这些不良反应，已进行了药物个体化治疗相关的研究，如设置不同的治疗时间、药物浓度和给药时间等[39，43，100]。除了单一药物治疗外，联合治疗和序贯治疗也正在研究中，以便更有效地治疗骨质疏松症。然而，目前尚无法完全治愈骨质疏松症，并且由于药物的长期使用可导致严重的不良反应。因此，有必要开发新型药物，从而能够在最大程度减少不良反应的同时有效治疗骨质疏松症。

（本文由浙江省医学会推荐）