海藻玉壶汤联合左甲状腺素钠片对分化型甲状腺癌术后的影响

白 静,刘鹏飞,韩 璐

(河南中医药大学第一附属医院,河南 郑州 450003)

分化型甲状腺癌(differentiated thyroid carcinoma,DTC)的主要治疗手段是手术治疗,但DTC是促甲状腺激素(thyroid stimulating hormone,TSH)依赖性肿瘤,TSH促使DTC术后残存的正常甲状腺组织和癌组织异常增生,增加复发的可能性,故DTC术后辅助治疗尤为关键[1]。研究[2]指出,TSH抑制治疗是DTC术后治疗的重要方法,左甲状腺素钠片和甲状腺素片均为常用药物。但长期、足量的TSH抑制治疗会加重心脏负荷和心肌缺血,影响患者骨骼转化,增加骨质疏松症和骨折风险[3]。中医学将DTC归属于“瘿瘤”“瘿病”范畴,认为气滞、痰凝、血瘀致DTC[4]。海藻玉壶汤源于明代陈实功的《外科正宗》,可化痰软坚,消瘿散结,是治疗“瘿病”的基础方剂[5-6],与左甲状腺素钠片联用,可改善患者免疫功能。2020年1月—2022年1月,笔者观察海藻玉壶汤联合左甲状腺素钠片对50例DTC术后患者免疫功能及血细胞角蛋白19(cytokeratin 19,CK19)、多态性上皮黏蛋白(polymorphic epithelial mucin,MUC1)表达的影响,总结报道如下。

1 一般资料

选择河南中医药大学第一附属医院收治的DTC术后患者109例,随机分为治疗组和对照组。治疗组55例,其中男21例,女34例;年龄32～54岁,平均(43.18±7.42)岁;TNM分期为Ⅰ期者18例,Ⅱ期者37例。对照组54例,其中男25例,女29例;年龄32～53岁,平均(42.94±7.62)岁;TNM分期为Ⅰ期者20例,Ⅱ期者34例。治疗组共剔除5例,其中1例中途转院,2例依从性差,2例主动退出试验。对照组共剔除4例,其中1例更换治疗方案,2例依从性差,1例中途转院,最终治疗组和对照组各纳入50例。两组患者一般资料对比,差异无统计学意义(P>0.05),具有可对比性。本研究方案经河南中医药大学第一附属医院医学伦理委员会审核通过(审批号20191205)。

2 病例选择标准

2.1 西医诊断标准

按照《外科学》[7]DTC相关诊断标准:查体见甲状腺肿大或结节;结节形状不规则、与周围组织粘连固定并逐渐增大、质地硬、边界不清,初期可随吞咽运动上下移动,后期多不能移动。若伴颈部淋巴结转移,可触及颈部淋巴结肿大。经组织病理学和影像学确诊的DTC。

2.2 中医辨证标准

按照《中医内科学》[8]DTC相关内容,辨证属痰结血瘀证。主症:①颈前肿块经久不消;②按之较硬或有结节。次症:①胸胁胀闷;②纳呆。舌脉:舌胖大、有齿痕,苔薄白,脉弦。具备所有主症、1项次症及舌脉即可诊断。

3 试验病例标准

3.1 纳入病例标准

①符合上述西医诊断标准和中医辨证标准者;②符合根治性手术指征;③TNM分期为Ⅰ～Ⅱ期;④术后生命体征平稳,预计生存时间>3个月;⑤意识清醒,可配合研究者。⑥签署知情同意书者。

3.2 排除病例标准

①转移性甲状腺肿瘤者;②合并其他恶性肿瘤者;③伴垂体功能不足、肾上腺功能不足和自主性高功能性甲状腺腺瘤等;④术后合并严重手术并发症;⑤心、肝、肾等脏器功能不全者;⑥伴精神障碍、认知障碍者;⑦具有本研究使用药物过敏史者。

4 治疗方法

两组均于河南中医药大学第一附属医院接受甲状腺全切除术。对照组术后给予左甲状腺素钠片(由扬子江药业集团四川海蓉药业有限公司生产,产品批号20190906、20210702,50 μg/片),初始剂量50 μg/次,每2周增加25 μg,直至完全替代剂量(100～150 μg),维持剂量为75～125 μg/d,3次/d,口服。治疗组在对照组治疗基础上给予海藻玉壶汤加减治疗,药物组成:海藻30 g,昆布、贝母、当归各15 g,半夏、陈皮、川芎、连翘各10 g,青皮、甘草片各6 g。加减:胸闷不舒者,加郁金、香附、枳壳各10 g;纳呆、便溏者,加白术、茯苓、山药各10 g。1剂/d,煎取200 mL,早晚分服。

两组均治疗两个月判定疗效。

5 观测指标及方法

5.1 中医证候积分

参照《中药新药临床研究指导原则(试行)》[9],将患者主症按照无、轻度、中度、重度分别计0、2、4、6分,次证按无、轻度、中度、重度分别计0、1、2、3分。中医证候总积分与疾病严重程度呈正比。

5.2 症状缓解时间

统计两组患者咽部异物感缓解时间、颈部不适感缓解时间。

5.3 甲状腺激素、免疫功能

采用免疫化学发光法测定血清游离三碘甲状腺原氨酸(free triiodothyronine,FT3)、游离甲状腺素(free thyroxine,FT4)、TSH水平,试剂盒购自上海极威生物科技有限公司。采用CytoFLEX S流式细胞仪[贝克曼库尔特国际贸易(上海)有限公司]测定血清CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+。

5.4 CK19、MUC1

治疗前后,采集静脉血,采用BD FACSCalibur流式细胞仪[芯起点基因科技(北京)有限公司]测定CK19、MUC1表达。若检测到外周血CK19阳性细胞或MUC1阳性细胞即视为CK19或MUC1阳性。

5.5 不良反应

记录两组患者治疗期间不良反应发生情况。若同一例患者出现2种以上不良反应,以最先出现的不良反应为主,计为1例。

6 统计学方法

7 结 果

7.1 两组治疗前后中医证候积分对比

治疗后,两组患者中医证候积分较治疗前降低(P<0.01),且治疗组低于对照组(P<0.05或P<0.01)。见表1。

表1 两组痰结血瘀证DTC患者治疗前后中医证候积分对比 分,

7.2 两组症状缓解时间对比

治疗后,治疗组咽部异物感缓解时间、颈部不适缓解时间均短于对照组(P<0.01)。见表2。

表2 两组痰结血瘀证DTC患者症状缓解时间对比

7.3 两组治疗前后甲状腺激素对比

治疗后,两组患者血清FT3、FT4水平降低(P<0.01),且治疗组低于对照组(P<0.01);血清TSH水平升高(P<0.01),且治疗组高于对照组(P<0.01)。见表3。

表3 两组痰结血瘀证DTC患者治疗前后甲状腺激素对比

7.4 两组治疗前后免疫功能对比

治疗后,两组患者血清CD3+、CD4+、CD4+/CD8+升高,且治疗组高于对照组(P<0.01);血清CD8+降低(P<0.01),且治疗组低于对照组(P<0.01)。见表4。

表4 两组痰结血瘀证DTC患者治疗前后免疫功能对比

7.5 两组治疗前后CK19、MUC1阳性率对比

治疗后,两组患者CK19、MUC1阳性表达率降低(P<0.01),且治疗组低于对照组(P<0.01)。见表5。

表5 两组痰结血瘀证DTC患者治疗前后CK19、MUC1阳性率对比

7.6 两组患者不良反应发生率对比

两组对比,经χ2检验,χ2=4.33,P<0.05,差异有统计学意义。见表6。

表6 两组痰结血瘀证DTC患者不良反应发生率对比 例

8 讨 论

中医学虽有“石瘿”,但该病术后情况及病因病机并无统一标准。因DTC患者手术中易耗气血、伤津液,正气亏损,气、血、津液亏虚,故DTC术后多属痰结血瘀证[10]。临床治疗时须兼顾扶正与祛邪,以益气养阴、化瘀散痰为原则[11]。活血之品易耗气动血,应用时少佐健脾补气、养血之品,血为气之母,使新血得生,旧血则去,又可载气至病所,养气以助行气;此外,心为五脏六腑之大主,可少佐养心安神重镇之品,有助于情志的调畅,最终使气行血荣,痰化结散,气血津液脏腑调和,则病患可除。海藻玉壶汤方中海藻有化痰软坚之功效;昆布、陈皮疏肝理气;当归、川芎相配理气和调,促进瘿病的消散;甘草片调和诸药。全方共奏行气活血之效[12-13]。方中海藻含有丰富的碘元素,是合成甲状腺激素的重要原料,有利于调节DTC术后患者的甲状腺激素水平,促进临床症状改善,与左甲状腺素钠片联用可优势互补,进一步提升治疗效果[14]。

免疫功能与甲状腺癌发生、发展密切相关,甲状腺癌患者免疫功能均处于低下状态[15]。海藻玉壶汤联合左甲状腺素钠片可有效改善DTC术后患者免疫功能,与吴海涛等[16]研究结果基本一致。动物实验表明,海藻中含有的海藻硫酸多糖能够促进淋巴细胞增殖反应,促进白细胞介素(interleukin,IL)-2产生,而IL-2能够使活化的T淋巴细胞分裂增殖,调节患者的免疫功能[17];海藻与贝母中含有的海带多糖均可通过增强巨噬细胞的吞噬功能调节DTC术后患者免疫功能[18]。此外,半夏所含多糖具有较强的网状内皮系统激活活性,能够促进巨噬细胞分泌IL-1,并激活自然杀伤细胞[19];当归中含有的当归醇能促进胸腺T、B淋巴细胞的增殖[20];川芎中的有效成分川芎嗪能增强单核细胞吞噬功能,提高淋巴细胞转化率,对免疫系统的调节有积极作用[21]。

血行转移是DTC的主要转移途径,与患者术后复发、预后密切相关[22]。CK19是上皮分化的特异性标志,提示上皮来源肿瘤的转移,现已作为甲状腺癌外周血生物标志物被广泛应用;MUC1广泛用于监测循环微转移[23]。海藻玉壶汤联合左甲状腺素钠片可有效降低DTC术后患者的CK19、MUC1阳性表达率,表明两者联合应用有利于抑制DTC患者术后外周血微转移。海藻中的海藻多糖可通过诱导细胞凋亡、抑制细胞周期进程、抑制新生血管形城和激活免疫机制等多种途径发挥抗肿瘤作用,抑制肿瘤转移。海藻玉壶汤中的川贝母含有丰富的生物碱,可调节血液黏度,促进血液循环,减少中性粒细胞脱落,抑制血管生成和肿瘤细胞增殖,诱导肿瘤细胞凋亡,具有一定的抗肿瘤作用。现代药理学研究[24]表明,半夏具有抗肿瘤、抗炎等作用,在控制DTC术后患者病情进展中也发挥一定的作用。

因长期大剂量服用左甲状腺素钠片会增加患者心脏负荷,加重心肌缺血,所以应对DTC患者用药安全性尤为重视。海藻玉壶汤中海藻有降压作用,还能降血脂、抗凝、抑制血小板聚集,减少因血压过高对心脏造成的高负荷[25];半夏能增加冠脉血流量,降低心率,对心肌功能起到保护作用[26];当归能扩张周围血管,降低血压,对心血管、冠脉血管均有扩张作用,不仅能促进造血功能,还能够延长血浆凝血时间[27];川芎中主要成分川芎嗪能降低患者血压,减轻心肌后负荷,改善微循环[28]。故海藻玉壶汤有改善微循环、抗凝、强心的作用,能够弥补长期服用左甲状腺素钠片损害患者心脏的缺点,安全性更高。但本研究因纳入样本量少、观察时间短等原因可能导致结果出现偏倚,还需进一步开展药物安全性研究分析。

综上所述,海藻玉壶汤联合左甲状腺素钠片可有效改善DTC术后患者甲状腺功能、免疫功能及临床症状,降低CK19、MUC1阳性表达,安全性良好。