地西他滨联合三氧化二砷治疗老年非急性早幼粒细胞白血病的效果

尉 巍

泗阳医院血液科,江苏省泗阳县 223700

老年非急性早幼粒细胞白血病(Acute promyelo-cytic leukemia,APL)是造血干细胞克隆性恶性肿瘤。随着近年来人口老龄化趋势,以及化学药物接触史增加,其他恶性肿瘤患者放、化疗周期的延长,老年非APL的发病率增加显著,发病中位年龄亦接近70岁[1]。在过去十多年中,虽然年轻非APL患者的治愈率显著提高,但老年非APL患者治愈率仍较低,5年生存率仅5%～10%[2]。老年非APL患者具有高龄、脏器功能衰退、免疫功能衰退、个体化差异较大,总体缓解率较低,化疗相关不良反应较高,生存时间短等特点;且老年非APL起病相对缓慢,症状不典型,易于误诊、漏诊,治疗配合欠佳,容易丧失最佳的治疗时机。因此,目前尚无适合老年非APL患者的标准治疗方案。地西他滨(Decitabine,DAC)是一种脱氧胞苷酸腺苷的天然类似物,具有S周期特异敏感性,1964年开始用于治疗老年非APL,主要通过抑制DNA甲基转移酶(DNMT)发挥去甲基化作用;三氧化二砷(Arsenic trioxide,ATO)是一种多靶点抗肿瘤药物,20世纪90年代开始用于治疗非APL,并且取得了较好的疗效,主要通过促进细胞凋亡和消耗甲基供体发挥抗非APL作用[3]。本研究探讨地西他滨联合三氧化二砷治疗老年非APL的治疗效果,报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 本研究通过医学伦理委员会批准,选取2021年7月—2023年1月我院收治的老年非APL患者60例。按照治疗方法不同分为观察组和对照组,各30例。观察组男17例,女13例;年龄62～78岁,平均年龄(67.20±8.80)岁;FAB分型:M2 9例,M4 6例,M5 15例。对照组男18例,女12例;年龄60～79岁,平均年龄(67.70±9.10)岁;FAB分型:M2 7例,M4 5例,M5 18例。两组一般资料比较差异无统计学意义(P>0.05),具有可比性。纳入标准:(1)年龄60～80岁;(2)符合非急性早幼粒细胞白血病临床诊断标准[4];(3)首次治疗;(4)患者或其监护人签署知情同意书。排除标准:(1)对化疗药物严重过敏;(2)精神异常或认知功能障碍;(3)合并严重心、肝、肾功能并发症。

1.2 方法 两组化疗期间均给予对症支持治疗。对照组给予注射用地西他滨(西安杨森制药有限公司,国药准字HJ20181217),20mg/m2,静脉滴注,1次/d,连续5d,4周为1个疗程。观察组给予地西他滨联合三氧化二砷治疗,地西他滨用法用量同对照组,注射用三氧化二砷(北京双鹭药业股份有限公司,国药准字H20080665),10mg/m2,用5%葡萄糖注射液或0.9%氯化钠注射液500mL溶解后静脉滴注3～4h,1次/d,连续5d,4周为1个疗程。

1.3 观察指标 (1)临床疗效:治疗1个疗程后根据《恶性血液病诊治和疗效标准》[5]判定:①完全缓解:骨髓原始细胞≤5%,临床症状完全消失,;②部分缓解:骨髓原始细胞为5%～20%,部分临床症状缓解;③未缓解:骨髓原始细胞>20%,临床症状未缓解。总有效率=(完全缓解例数+部分缓解例数)/总例数×100%。(2)血液学指标:治疗前、治疗1个疗程后,采集其空腹时肘静脉血来检测血红蛋白(HGB)、血小板计数(BPC)、红细胞计数(RBC)、白细胞计数(WBC)水平。(3)不良反应:包括血液学毒性反应、出血、感染、肝功能异常、胃肠道反应。

2 结果

2.1 两组临床疗效对比 观察组总有效率(76.67%)较对照组(50.00%)高(χ2=4.593,P=0.032<0.05),见表1。

表1 两组临床疗效对比[n(%)]

2.2 两组治疗前后血液学指标对比 治疗前,两组患者HGB、BPC、RBC及WBC水平对比,差异无统计学意义(P>0.05);治疗1个疗程后,两组HGB、BPC、RBC及WBC水平均高于治疗前,且观察组均高于对照组(P<0.05),见表2。

表2 两组治疗前后血液学指标对比

2.3 两组不良反应对比 观察组血液学毒性反应、出血、感染及胃肠道反应发生率均低于对照组(P<0.05),但两组肝功能异常发生率对比差异无统计学意义(P>0.05),见表3。

表3 两组不良反应对比[n(%)]

3 讨论

老年非APL具有一般状况差、疾病生物学差异大、化疗不良反应重等特点,总体预后较差,其治疗面临巨大的挑战。目前针对老年非APL患者,常规传统治疗方案不良反应较多,加上老年患者耐受性和免疫能力较差,较难完成正常化疗进程,从而影响其治疗效果。因此,老年非APL患者治疗效果的提高是目前临床研究的重点之一。本文结果显示,观察组患者临床疗效总有效率高于对照组,说明地西他滨联合三氧化二砷治疗老年非APL的临床疗效明显优于单用地西他滨治疗方案。分析认为可能是由于 DAC与ATO 联合使用,可提高疗效,有效阻断血管形成,减少白细胞异常增生,从而提高临床疗效。ATO具有十分高的亲和力,不仅能够对肿瘤细胞生长、分化所必需的氧化代谢产生阻滞作用,还能够对肿瘤细胞的DNA合成过程产生阻碍,进而诱导机体内的肿瘤细胞发生凋亡[6]。有研究表示,非APL最常见的表观遗传学改变是DNA甲基化。DNA甲基化异常会致使抑癌基因失去活性,对细胞生长、分化及凋亡造成影响,但DNA甲基化是可逆的基因修饰过程,所以处理恢复基因的正常表达可使用去甲基化[7-8]。DAC联合ATO能够诱导非APL细胞的生长、分化及凋亡,但需要深入研究其具体的作用机制。因为老年非APL患者在化疗过程中是处于免疫抑制的状态,所以化疗药物在杀伤恶性血液病细胞的同时也会损伤免疫细胞,导致老年非APL患者免疫功能再次下降[9],从而诱发各种不良反应。本文中,观察组患者血液学毒性反应、出血、感染及胃肠道反应发生率均较对照组低,提示DAC联合ATO治疗与DAC单药治疗相比,能够有效减少患者在化疗过程中出现的不良反应。ATO通过静脉滴注,能够快速与血液中的红细胞、血红蛋白相互结合,可较快的分布在血浆内,且能够从肾脏直接排出,这与杨威等[10]研究报道相似。本文结果还显示,治疗1个疗程后,观察组HGB、BPC、RBC及WBC水平均高于对照组,这表明DAC联合ATO治疗能够有效改善血液学指标。ATO的作用机制是通过对PML-RARα融合基因蛋白影响基因的转录表达,使得非APL细胞阻滞解除[11]。有研究表示,DAC联合ATO治疗对诱导细胞凋亡、抑制细胞增殖具有协同作用,是由于其在非急性早幼粒细胞作用后可上调死亡相关蛋白激酶表达[12]。还有研究表示,DAC和ATO单独或联合作用于非APL细胞时,细胞内信号蛋白激酶2表达下调,蛋白酪氨酸磷酸酶表达上调,同时通过抑制Janus激酶/信号转导子和转录激活子通路而发挥作用,二者在去甲基化中具有协同作用[13]。

综上所述,DAC联合ATO治疗老年非APL可提高临床疗效,改善血液学指标,减少化疗中的不良反应。本研究由于病例数较少、时间较短,结果可能存在偏倚,在后续深入研究中须进一步扩大样本量,延长时间,采用多中心研究等,以期为临床用药提供一定的参考价值。