社区获得性肺炎患者并发胸腔积液临床预测模型的构建与验证

朱熠文 罗丽萍

社区获得性肺炎(community acquired pneumonia,CAP)通常是指在医院外罹患的肺实质炎症[1],若治疗不及时,其在疾病的发展中易合并有胸腔积液的发生。据报道,CAP住院患者罹患胸腔积液的患病率已高达24.5%～51.3%[2-4],尽管目前抗生素的合理应用和胸腔积液的充分引流是其治疗基础的临床认识已被肯定[3],但初始经验性抗生素药物选择和剂量并不影响积液的出现[5],且部分经胸腔积液引流效果不佳的患者,仍面临手术治疗的可能[6]。与单纯性肺炎相比,CAP患者伴发有胸腔积液往往也意味着更高的病死率。目前,国内外尚无针对CAP并发胸腔积液的预测模型开发,积极探索CAP并发胸腔积液的预测模型构建,将为临床医师早期识别和管理这类患者提供指导。

资料与方法

一、资料筛选

本研究是一项由国家人口健康科学数据中心(National Population Health Data Center,NPHDC)网络发起的全国多中心、回顾性、队列观察性横向研究(临床试验注册号:NCT03093220)[7]。选择2017年1月至2018年12月期间在北京大学人民医院、华西医院、吉林大学第二医院、上海肺科医院、福建省立医院和西藏自治区人民医院住院的CAP患者[8]。通过回顾临床记录获得相关数据并依据是否并发胸腔积液分为CAP组和CAP伴胸腔积液组。纳入标准[8-9]:(1)症状开始于社区。(2)胸片显示新的斑片状浸润、叶状或节段实变、磨玻璃样不透明或间质改变。(3)下列体征中至少一种:1)咳嗽、咳痰和呼吸困难;2)核心体温>38.0 ℃;3)异常呼吸音及频率的听诊结果;4)外周血白细胞计数>10×109/L或<4×109/L。排除标准:排除肺结核、恶性肺肿瘤、肺间质性疾病、肺栓塞、肺血管炎、人类免疫缺陷病毒感染或孕妇;临床资料不完整者。根据纳排标准最终纳入305例CAP患者,其中CAP组197例,CAP伴胸腔积液组108例(见图1)。

图1 CAP患者纳入流程图

二、资料收集

从NPHDC数据库中提取性别、年龄、生命体征(体温、心率、呼吸频率、平均动脉压)、实验室检查(白细胞、血红蛋白、血小板、血细胞压积、血尿素氮、血清白蛋白、血清葡萄糖、C-反应蛋白、降钙素原)、CURB-65评分、PSI评分、并发症(脓毒症、急性呼吸窘迫综合征、意识障碍、重型社区获得性肺炎)及基础疾病(慢性阻塞性肺病、糖尿病、高血压、脑血管疾病、心功能不全、慢性肾脏疾病、肝病、恶性肿瘤疾病)等相关信息。

三、统计学方法

采用SPSS 26.0版本统计软件进行统计描述及分析,定量资料因不服从正态分布以中位数及四分位数间距M(P25,P75)描述,组间比较采用两样本秩和检验;定性资料则以频数及百分比(%)描述,组间比较采用卡方检验。预测模型自变量的筛选、模型的评估及可视化展示则采用R4.3.0版本统计进行分析及绘图,调用“glmnet”包进行Lasso回归分析进行自变量降维并筛选最优特征变量,更进一步通过拟定的最优特征变量进行多因素Logistic回归分析并以此最终筛选的预测自变量构建临床预测建模;分别调用“pROC”、“rms”、“rmda”包并进行500次重复抽样的Bootstrap法进行模型区分度、校准度及临床适用度的评价。列线图的展示则依旧调用“rms”包。所有检验以P<0.05为差异有统计学意义。

结 果

一、基本情况

305例CAP患者中男性193例(63.3%),女性112例(36.7%),年龄为(62.80±17.71)岁。108例CAP患者并发胸腔积液,并发率为35.4%。

二、 CAP患者并发胸腔积液的单因素分析

CAP组与CAP伴胸腔积液组的性别、体温、呼吸频率、白细胞、血红蛋白、血小板、血细胞压积、血尿素氮、血清白蛋白、血清葡萄糖、C-反应蛋白、降钙素原、脓毒症、急性呼吸窘迫综合征、重型社区获得性肺炎、心功能不全、慢性肾脏疾病、CURB-65评分及PSI评分比较差异有统计学意义(P<0.05)(见表1)。

表1 CAP患者并发胸腔积液的单因素分析[n(%)/M(P25,P75)]

三、 CAP患者并发胸腔积液的预测变量筛选

基于Lasso回归分析将数据集中的29个自变量纳入,通过Lasso回归分析对变量进行特征值分解并以十折交叉法确定最佳惩罚系数(λ)。为避免模型过拟合化的发生,自变量的偏回归系数逐渐被缩减至0(见图2)。本研究选择Lasso回归曲线图中右侧垂直虚线的λ.1se值(0.07860516)为最优模型,初步筛选出5个对预测CAP患者并发胸腔积液有意义的特征变量,分别为血清白蛋白、心功能不全、PSI评分、C-反应蛋白及脓毒症(见图3)。

图2 特征变量路径图

图3 特征变量Lasso图

更进一步以是否并发胸腔积液为因变量,Lasso回归筛选出来的5个特征变量为自变量,将特征变量纳入多因素Logistic回归分析并最终形成预测模型的预测自变量,结果显示血清白蛋白、心功能不全及PSI评分是CAP患者并发胸腔积液的独立影响因素(P<0.05)(见表2)。

表2 CAP患者并发胸腔积液的Logistic回归分析

四、 CAP患者并发胸腔积液的模型评估

基于Lasso回归与多因素Logistic回归分析最终筛选的自变量构建模型,本研究绘制的ROC曲线(见图4)结果显示,AUC为0.790(P<0.05,95%CI: 0.734～0.838),提示该模型能较好的区分CAP患者中并发胸腔积液的可能。绘制的校准图(见图5)结果显示,Chi-square为5.497(P=0.789>0.05),更进一步比较该图校准曲线斜率与理想曲线接近,提示该模型在CAP患者并发胸腔积液的预测效能与实际发生的一致性较好。在此基础上,绘制的临床决策曲线结果(见图6)显示,临床决策曲线的范围约为0.10～0.95之间,提示该模型的临床适用度尚可。

图4 CAP患者并发胸腔积液的ROC曲线图

图5 CAP患者并发胸腔积液的校准图

图6 CAP患者并发胸腔积液的临床决策曲线图

五、 CAP患者并发胸腔积液的模型可视化

基于Lasso回归与多因素Logistic回归分析确定的独立预测影响因素(心功能不全、血清白蛋白及PSI评分)为自变量,最终构建了CAP患者并发胸腔积液的Nomogram列线图(见图7)。各预测因素分别对应不同的分值,通过分值的相加得出总分,即可预测CAP患者并发胸腔积液的风险概率。

图7 CAP患者并发胸腔积液的列线图

讨 论

CAP患者在病情的发生发展中,若并发有胸腔积液将严重影响患者的生活质量和预后,给患者带来极大的身心及家庭经济负担,对于如何寻求其积极有效的早期诊治或预防方案已成为临床研究中的重要课题。列线图是利用数学公式评估某特定人群个体患有某病或将来发生某结局概率的一种可视化临床预测模型[10-11],因其存在直观性、便捷性、预测性等优点,已在临床研究的各个方面被广泛应用[12-13]。鉴于此,探寻CAP并发胸腔积液的临床预测模型构建在其评估个体化的发生风险中也有着重要临床意义。

本研究结果显示CAP并发胸腔积液的发生率为35.4%,与既往研究结果基本相符,亦充分说明CAP并发胸腔积液的患病率较高,提示临床医师在CAP患者的诊治过程中应当高度关注胸腔积液的罹患情况。本研究结果通过Lasso回归与多因素Logistic回归分析发现CAP并发胸腔积液影响因素较为复杂,心功能不全、血清白蛋白及PSI评分是CAP并发胸腔积液的重要独立影响因素。其中心功能不全是CAP发生胸腔积液的危险因素,心功能不全又称为心力衰竭[14],是各种心血管疾病严重表现或中晚期阶段的一类临床综合征[15],主要表现为呼吸困难、疲倦及体液潴留。Korczyński等人的研究报告曾表明[16],心功能不全是引起胸腔积液形成的最常见病因(占比高达37.4%),究其原因可能是心功能不全时心排血量下降,低心输出量进一步导致低肾灌注量,从而诱发肾素-血管紧张素-醛固酮系统失衡,造成水钠潴留,加之体静脉、肺静脉压同时升高及胸膜毛细血管通透性的增加造成胸水回流障碍,这些都有可能是导致胸腔积液进一步形成的原因。血清白蛋白水平则是胸腔积液形成的保护因素,也意味着低蛋白血症的患者罹患胸腔积液的可能性更大。低蛋白血症主要是指血浆总蛋白和血浆白蛋白的减少,当血浆总蛋白<60g/L或者白蛋白<35g/L即可明确诊断,其不是一个独立的疾病而是各种原因所致的临床综合征[17]。已有多个研究结果表明[18-19],低蛋白血症与胸腔积液的形成密切相关,其发生机制主要是通过血浆胶体渗透压下降,胸膜毛细血管液体滤出增加而导致胸腔积液的形成。PSI评分是一项用于评价肺炎严重程度、预测患者死亡风险的评分系统。检索国内外文献发现,关于PSI评分与胸腔积液关系的论述鲜有,本研究结果则表明PSI评分系统亦是胸腔积液形成的危险因素且在Nomogram列线图模型构建的关系中权重占比最大。分析其原因可能是PSI评分作为CAP风险分层的常用工具,该评分系统涵盖有人口学资料、基础疾病、体征、实验室检查及胸部影像学检查的20项指标的综合评估,其评分指标中如肾病、心力衰竭、红细胞压积、体温及呼吸频率异常等是评估CAP风险分层的加分项目,尽管本研究结果未明确提示该部分指标是其引起胸腔积液的独立危险因素,但基于单因素分析结果表明,与单纯性肺炎相比,该评分系统中的部分指标仍可能是胸腔积液形成的潜在影响因素。胸腔积液的形成较为复杂且可能是多因素共同作用的结果,目前研究已证实,胸腔积液与50多种病因有关[20],其中感染、恶性肿瘤等也是胸腔积液的常见病因之一[21-22]。本评价系统中的诸多风险筛查指标与胸腔积液的病因学有着更深的内在联系。

本研究存在的一些局限性:以CAP为基础病而诱导的胸腔积液,其影响因素甚多,如病原学等指标,该研究中变量种类纳入有限,结果难免存在偏倚;本研究因样本量较少,仍不及在大样本下的外部验证;PSI评分包含本研究中的部分预测因子,存在权重评分重叠的情况。尽管如此,本研究为了评估所构建的Nomogram列线图预测模型对CAP并发胸腔积液的预测能力,通过了500次重复抽样的Bootstrap法进行内部验证,结果显示该模型的ROC曲线下的AUC面积为0.790(95%CI:0.734～0.838),提示该模型在CAP患者人群中能较好的区分是否并发有胸腔积液;更进一步通过校准图及Hosmer-Lemeshow(Chi-square:5.497,P=0.789>0.05)检验发现,该模型预测风险能力与实际发生风险的一致程度较高;最后,通过DCA分析发现,其约在0.10～0.95横线范围内,说明临床实用价值良好。

综上所述,CAP患者并发胸腔积液的发生与心功能不全、血清白蛋白及PSI评分有着密切联系,据此所构建的Nomogram列线图在区分度、校准度及临床适用度上表现良好,具有较高的临床预测效能,值得临床推广应用。