TRPV1和TRPA1通道在心血管疾病中的作用

高璐 王祁 赵博 屈新亮 王斌 李敏仪 卫培峰 董泰玮 高峰 李敏

心血管疾病（CVD）是全球死亡的主要原因[1]，早期诊断可以及时发现心脏结构异常并给予相应治疗，提高患者的生存率及生活质量[2]。瞬时受体电位（TRP）通道是在大多数哺乳动物组织中发现的一类古老的离子通道，参与多种血管功能，包括控制血管张力，调节血管通透性，感应机械压力，调节血管生成、内皮细胞增殖及内皮细胞凋亡和死亡[3-6]。

瞬时受体电位香草酸亚型1（TRPV1）属于TRP 离子通道香草酸受体亚型家族成员。TRPV1通道广泛分布于中枢、外周神经系统和心血管系统的感觉神经元[7-8]，可被其特异激动剂辣椒素或缺血、缺氧、应激等伤害性刺激激活，释放降钙素基因相关肽（CGRP）[9]，发挥保护心血管的作用。

瞬时受体电位锚蛋白1（TRPA1）通道为非选择性阳离子通道，表达于辣椒素敏感的感觉神经元、内皮细胞和炎症细胞，可被多种炎症介质激活，如甲基乙二醛、甲醛和硫化氢[10]。TRPA1通道对钙具有高通透性，参与多种CVD 的发病机制[11]，如动脉粥样硬化、心力衰竭、心肌缺血再灌注损伤、心肌纤维化、心律失常、血管舒张、高血压等[12]。研究表明，TRPV1 和TRPA1 通道可促进CGRP 的合成和释放，调节心血管张力[13]。

1 TRPV1、TRPA1通道对血管的作用

1.1 TRPV1通道保护内皮细胞，调节血管张力

研究发现，TRPV1 在CVD 中发挥重要作用。在动脉粥样硬化中，激活TRPV1 通道可以调节脂质代谢，保护内皮细胞，抑制平滑肌细胞的增殖，抑制炎症反应和氧化应激[14]。采用辣椒素激活TRPV1 通道，可改善糖尿病大鼠心肌纤维化、血管损伤和内皮功能障碍，其机制可能与TRPV1/内皮型一氧化氮合酶（eNOS）信号通路有关[15]。在盐敏感性高血压小鼠的内皮细胞中，激活TRPV1 通道可通过钙离子（Ca2+）/磷脂酰肌醇3-激酶（PI3K）/丝氨酸/苏氨酸激酶（Akt）/eNOS/一氧化氮（NO）通路抑制内皮细胞的炎症反应，从而发挥保护作用[16]。然而，Munjuluri 等[17]发现，辣椒素可能通过作用于血管TRPV1 通道引起血管收缩，大量摄入辣椒素可导致严重后果，如引起炎症患者出现血管痉挛和心肌梗死。因此，有必要深入研究辣椒素激活TRPV1 通道对于血管的作用。

TRPV1 通道可能通过释放CGRP 发挥抗炎作用，调节血管张力和心血管功能。TRPV1基因缺失小鼠接受主动脉弓缩窄术后，心功能恶化，心肌肥厚加重，这可能与心脏重构异常、CGRP 降低有关[18]。有研究利用液相色谱-串联质谱、脂质分析发现，花生四烯酸衍生的TRPV1 通道激活剂二十碳四烯酸（20-HETE）参与内毒素血症中的心肌保护，而TRPV1 的作用与神经元释放的CGRP的活性有关，提示20-HETE 可通过激活TRPV1 通道，引起CGRP 释放，从而减轻内毒素血症引起的心脏功能障碍[19]。

1.2 TRPA1通道舒张血管，促进血管生成

TRPA1 通道定位于各种细胞类型的质膜，包括心血管系统的感觉神经元和血管内皮细胞[20]，可被活性氧副产物以及芳香族化合物激活。TRPA1 通道可调节血管张力[21]，研究发现，TRPA1 通道可作为小鼠皮肤血管的冷传感器。与年轻小鼠相比，衰老小鼠在冷诱导后皮肤血管反应减弱，提示皮肤血管的反应依赖于TRPA1 通道活性[22]。

采用左前降支结扎构建心肌梗死小鼠模型，发现在小鼠心肌梗死4 周时，TRPA1 通道特异性抑制剂HC-030031（HC）可显著减轻心肌梗死所致心功能不全，减少心肌纤维化和细胞凋亡，显著增加梗死边缘区的血管生成。细胞实验发现，HC可促进人脐静脉内皮细胞的增殖和迁移，提高心肌细胞和内皮细胞中Akt 的磷酸化水平，提示抑制TRPA1 可降低磷酸酶及张力素同系物表达，激活PI3K/Akt 信号转导通路，促进心肌梗死后血管生成，减轻心肌缺血损伤[20]。表没食子茶素没食子酸酯（EGEG）诱导血管周围CGRP 能神经中TRPA1通道的激活，通过钙离子依赖性CGRP 胞吐作用降低血管阻力[23]。然而，Pinkney 等[24]发现，血管周围CGRP 耗竭或TRPA1 通道阻滞后，TRPA1 超极化降低，CGRP 的释放无助于硝氧基（HNO）引起的血管舒张。因此，HNO/TRPA1/CGRP 信号转导对于阻力动脉的血管舒张似乎并不重要，后续需进一步研究TRPA1 通道对血管的作用。

2 TRPV1、TRPA1通道对心脏的作用

2.1 TRPV1通道保护心肌细胞

TRPV1 通道在冠状动脉疾病、急性心肌梗死等缺血性心脏病及心律失常中发挥重要的调节作用。尽管目前尚未明确TRPV1 通道激活对心脏不同类型非神经细胞的影响，但研究表明感觉神经中TRPV1 表达升高和TRPV1 通道激活有益于CVD的转归[25]。蛋白酶激活受体2 可能通过12-脂氧合酶（12-LOX）激活TRPV1 通道，导致CGRP 和P 物质释放，从而预防心肌缺血再灌注损伤，提示12-LOX/TRPV1 途径参与对心脏的保护作用[26]。鞘内吗啡预处理可通过调节环磷酸腺苷抑制背根神经节（DRG）的TRPV1 活性，发挥心肌保护作用，提示心肌缺血再灌注过程中DRG 内TRPV1 的表达升高和通道激活可能与心脏损伤有关，抑制DRG中TRPV1 的表达可能成为治疗心肌缺血再灌注损伤的新途径[27]。

长期慢性摄入辣椒可预防和减轻糖尿病大鼠心肌缺血再灌注诱发的心肌损伤，其机制可能与辣椒素激活TRPV1 通道，增加CGRP 和P 物质的表达有关[8]。Wang 等[28]通过在大鼠腹腔内注射链脲佐菌素（50 mg/kg）建立糖尿病模型，发现辣椒素能够明显降低糖尿病大鼠的血清总胆固醇和总三酰甘油水平，改善心脏纤维化，提高心脏TRPV1和eNOS 的表达水平，提示辣椒素可通过TRPV1/eNOS 通路预防高血糖诱导的内皮功能障碍和糖尿病心肌病。Castrejón-Téllez 等[29]利用Langendorff技术灌流离体的Wistar 大鼠心脏，发现TRPV1 通道激动剂辣椒素可通过改善心脏机械活动提高NO、环磷酸鸟苷、四氢生物蝶呤和CGRP 的水平，进而预防缺血再灌注损伤。缺血条件下TRPV1 和诱导型一氧化氮合酶表达增加，提示激活TRPV1通道可通过调节NO 减轻心肌缺血再灌注损伤。

2.2 TRPA1通道保护心肌细胞，参与抗纤维化

刺激左室心肌细胞TRPA1 通道，可激活钙/钙调蛋白依赖性蛋白激酶Ⅱ信号通路，调节细胞内钙离子水平，增强心肌细胞收缩功能，提示心脏TRPA1通道可能是心脏正性肌力的治疗靶点[30]。有研究利用异硫氰酸烯丙酯（AITC）处理野生型（WT）或TRPA1基因敲除小鼠的心肌细胞，发现AITC 可激活TRPA1 通道，引起Akt 和eNOS 磷酸化，提示TRPA1 通道激活后可通过eNOS 促进缺血损伤后心肌细胞存活，TRPA1/Akt/eNOS 途径的激活可减少缺血后心肌细胞的死亡[31]。

Wang 等[32]对C57BL/6J 小鼠通过横动脉收缩术建立心脏肥大和纤维化模型，结果表明TRPA1 通道可通过钙离子依赖性信号通路抑制心肌肥大，抑制M2 型巨噬细胞表型转换，提示TRPA1 可能是心肌肥大和纤维化的潜在治疗靶点。此外，心脏成纤维细胞来源的CGRP 可以通过抑制核因子κB 的激活，减少心脏成纤维细胞的活化，激活TRPA1 通道可以增加自分泌CGRP 水平，改善心脏纤维化[33]。肉桂醛能够显著降低高糖诱导的线粒体超氧化物、硝基酪氨酸水平，进而减少心肌细胞（H9c2）凋亡，而TRPA1 通道拮抗剂HC可抑制上述作用。该研究表明，肉桂醛可能通过TRPA1 途径抑制高糖诱导的心肌细胞氧化损伤[34]。然而，Hoebart 等[35]发现，TRPA1 通道在心脏中起保护作用，但对心肌细胞没有直接影响。

3 小结

TRPV1 和TRPA1 通道参与对心血管系统的调控，与心肌梗死、动脉粥样硬化、高血压等疾病的发展有密切关系。TRPV1 和TRPA1 通道在血管内皮细胞、心肌细胞中表达，且可感受多种刺激，通过促进CGRP 释放、调控NO 水平等调节血管功能。TRPV1 及TRPA1 有望成为治疗CVD 的新型靶点。