肝衰竭营养与肝再生

孔 明，陈 煜，段钟平

首都医科大学附属北京佑安医院肝病中心四科（北京 100069）

肝脏是人体最重要的器官之一，在多种物质（包括各种营养素）代谢、解毒、凝血因子和胆汁合成等方面发挥着关键作用。肝衰竭是临床常见的终末期肝病，病情危重、变化快、病死率高，治疗效果很大程度上取决于肝脏再生能力。肝脏再生一直以来都是终末期肝病治疗领域的研究热点，不断创新的技术手段如谱系示踪技术等一直推动着肝再生机制研究。营养不良对肝衰竭病程本身及肝再生均存在复杂的影响，本文通过对肝衰竭中的营养与肝再生进行评述，以期提升临床医护与研究人员的充分认识和系统理解，为该领域的机制研究、临床诊疗优化提供借鉴与参考，并进一步改善肝衰竭临床治疗预后，提高患者生存率。

1 肝衰竭：肝脏损伤与再生的博弈

肝衰竭是多种致病因素导致的严重肝脏功能受损，临床上主要表现为胆红素升高、凝血功能障碍、肝肾综合征、肝性脑病、腹水等多种并发症或肝功能失代偿[1]。

目前肝衰竭的内科治疗仍然缺乏特效药物和方法，主要包括病因治疗、保肝对症治疗及控制并发症治疗。人工肝血液净化治疗是治疗肝衰竭的有效方法之一，其治疗机制是基于肝细胞的强大再生能力，通过体外的机械、理化和/或生物装置，清除各种有害物质，补充必需物质，改善内环境，暂时替代衰竭肝脏的部分功能，为肝细胞再生及肝功能恢复创造条件或等待机会进行肝移植[2]。内科综合治疗及人工肝治疗的最终效果取决于肝细胞再生和肝组织修复情况，充分良好的再生是肝衰竭患者能在非肝移植情况下存活的最关键因素。

对于经积极内科综合治疗和/或人工肝治疗仍然效果欠佳，即肝再生不良的患者，肝移植是最有效的方法[3]。然而肝移植术后的顺利恢复，在很大程度上也同样取决于肝再生恢复的能力。况且我国是肝病大国，供肝来源紧缺是多年来肝移植一直面临的瓶颈问题。因此，积极探索，进一步优化内科综合治疗，促进肝再生是广大肝衰竭患者提高生存率、改善生活质量最为关键的环节。

2 肝再生：精准调控但仍然“难以掌控”的生物学进程

肝脏是一个具有高度再生潜力的器官[4]，在肝损伤或部分肝切除的情况下可以恢复正常的体积和生理功能，而肝细胞再生是维持肝脏大小和功能的关键。肝脏再生是在遗传和表观遗传基因的精确调控下，由多种修饰因子、信号分子等参与的细胞增殖过程[5]。近几十年来，研究人员对肝再生的起源及其潜在机制进行了广泛的探索。谱系示踪等新技术为鉴定肝细胞亚群和胆管细胞等在肝脏再生过程中的作用提供了重要的技术基础。研究结果显示，位于肝小叶中间区（2带）的成熟肝实质细胞可能是整个肝脏中制造新细胞的主要贡献者[6-7]。亦有研究显示，临床最基本的血常规指标-血小板，与肝脏生理功能和肝再生的关系非常密切。血小板内含有与肝脏生理功能相关的多种细胞因子，包括血小板衍生生长因子（platelet-derived growth factor，PDGF）、血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）、胰岛素样生长因子-1（insulinlike growth factor，IGF-1）、转化生长因子β（transforming growth factor-β，TGF-β）、肝细胞生长因子（hepatocyte growth factor，HGF）和表皮生长因子（epidermal growth factor，EGF）等[8]，并可能通过PDGF 和TGF-β等通路诱导肝再生[9-10]。

但是肝再生过程是一个异常复杂、受到多通路精准调控的过程，仍有诸多问题尚未明确[11]，迫切需要进一步深入探索相关细胞和分子机制[12]，以期进一步开发出针对肝再生的、适用于临床大规模应用和推广的监测和治疗靶点。

3 营养：获取并利用营养物质养护生命的行为

营养，本意是谋求（营）养身（养），是指人体获得并利用多种营养物质用以保障机体正常生长、发育、繁殖等维持生命的行为或过程[13]。肝脏是人体重要的代谢与合成器官之一，肝脏损伤和功能下降会导致碳水化合物、脂肪、蛋白质三大营养物质及维生素和微量元素等多种物质代谢异常。

由于大量肝细胞坏死，肝脏微环境紊乱，肝功能失代偿，肝衰竭是最严重的终末期肝病之一，患者普遍存在不同程度的多种营养物质摄取、吸收、代谢及利用障碍。营养不良与肝衰竭等终末期肝病患者的感染[14-15]、腹水[16]、肝性脑病[17]等多种并发症的发生密切相关，是影响这类患者包括肝移植术后存活率的独立预测因子[18-19]。

肝衰竭等终末期肝病患者发生营养不良的机制是非常复杂的[20]。能量和蛋白质摄入减少、吸收不良、代谢改变、激素和肠道菌群紊乱等都可能导致或加重营养不良。此外，医源性或非医源性的长时间禁食和饮酒等因素也会对营养状况产生影响[21]。而营养素、营养不良、营养治疗与肝再生的关系也是错综复杂的。

人体维持各种生命活动，包括组织细胞的再生、修复及各种功能活动都需要消耗能量，而能量的主要来源是碳水化合物、脂肪和蛋白质这三大宏量营养素[22]。在肝硬化患者中，能量和蛋白质摄入量不足是导致营养不良的最常见原因[23-24]。因此，充足的能量摄入，是维持肝衰竭患者基本生理需求，改善病理环境，保障肝细胞再生和修复的最基本最重要的目标。

3.1 蛋白质

蛋白质的生理功能除提供能量外，更重要的是作为构成机体组织、器官的重要成分，是机体生理性代谢及损伤后修复的不可或缺的材料；是构成多种生物活性物质如酶类、激素、抗体、载体等的重要成分，并且参与多种生理功能的调节。因此，对于病理生理基础是肝细胞大量坏死的肝衰竭患者，充足的蛋白质摄入是促进肝脏再生修复，提高免疫功能，更好控制并发症，提高生存率，改善患者生活质量的关键环节之一。因此，国内外相关指南均推荐肝衰竭等肝病患者应尽量达到蛋白质摄入量1.2～1.5 g·kg-1·d-1[19，25-26]。

3.2 脂肪

脂肪在人类膳食中占有重要地位，脂肪的基本功能是能量储备和贮存形式，可以帮助机体更有效的利用碳水化合物和节约蛋白质；也是构成细胞膜的主要结构成分，因此与细胞的生长和功能息息相关。此外脂肪还可以促进脂溶性维生素（维生素A、D、E、K）的吸收、可以分泌多种细胞因子参与机体的代谢、免疫、生长发育等生理和病理过程。有研究显示，肝再生的能量来源之一为脂肪酸氧化，同时还可以作为磷脂和胆固醇的合成底物参与肝再生过程，因此在肝衰竭等肝病患者营养治疗过程中，应注意摄入适当的脂肪。但过量或不恰当的脂肪摄入可能导致肝脂肪变性，通过内质网应激等途径对肝再生产生不利影响[27]。例如，长链脂肪乳长期输注可能导致肝脏损伤和胆汁淤积风险增加，因此建议终末期肝病患者肠外营养应用结构脂肪乳或中/长链脂肪乳[28]。此外，胆固醇的合成与循环可通过多种途径和机制影响肝再生，临床实践中已发现血清胆固醇水平低的肝衰竭患者病死率极高。甚至有学者认为可尝试从胆固醇角度实施对肝衰竭疾病进展把控、新型药物及治疗靶点的相关研究[29]。

3.3 碳水化合物

碳水化合物是最主要的能量供给和贮存物质之一，葡萄糖是人体直接能源物质，当机体所需能量不足时，肝糖原分解为葡萄糖进行循环供能，是维持机体能量平衡的重要过程。但是在肝衰竭时肝功能严重受损，肝糖原储备供能严重下降，若不能及时摄入碳水化合物，则可能导致血糖紊乱，进而影响多种生理或病理过程。有研究显示给予肝切除小鼠低碳水饮食可以导致肝再生延迟，其机制可能与低碳水喂养抑制TNFa-IL-6-STAT3 信号，并延迟了胞外信号调节激酶（extracellular signal-regulated kinase，ERK）和丝氨酸/苏氨酸激酶AKT（又称蛋白激酶B，protein kinase B，PKB）激活有关[30]。有研究者观察终末期肝病患者行肝移植术前后血糖的变化情况，发现与血糖正常患者相比，术前血糖较高的患者肝移植术后肝再生体积增加更多，分析可能与肝糖原的贮存增加了肝脏对氧化应激和缺血损伤的耐受性并促进肝脏再生[31]。在肝衰竭实际临床诊治过程中，低血糖也非常常见并且与不良预后相关[32]，因此，指南均建议肝衰竭患者应密切监测血糖水平，积极防治低血糖[33-34]。夜间加餐是近年广为推荐的肝病患者营养干预形式之一，通过补充富含复合碳水化合物和适量蛋白质的食物，对减少蛋白分解代谢，维持糖原水平及肌肉质量，改善营养状态起到了积极作用[35]。

3.4 其他营养素

其他营养素包括氨基酸、多种维生素和微量元素等均有报道在肝再生中发挥一定作用，机制大多尚未明确，临床疗效（安全性）仍有待于进一步深入系统研究加以验证[36]。总之，虽然营养与再生的确切关联机制尚需进一步探究，但是各种营养素的均衡、充分摄入，是机体各种病理生理活动，包括肝细胞再生的重要基础和前提条件，是打破“肝损伤-营养不良-加重肝损伤”恶性循环的关键突破点。在肝衰竭患者进食严重或长时间不足，存在营养风险和营养不良时，须密切监测和关注蛋白质、脂肪、碳水化合物3种宏量营养素及多种其他营养素水平，必要时及时进行补充[25]。

4 小结与启示

肝衰竭中的肝再生和营养，是错综复杂休戚相关的重要问题。需要多学科、基础临床紧密协作，不断探索新技术、新靶点、新产品、新模式，进一步明确相关分子机制，优化诊断及治疗策略，提高营养治疗效果，改善营养状态，促进肝细胞再生，实现肝衰竭病死率下降，生活质量提高的最终目标。