固体制剂制药工艺技术研究

王楠

(忻州职业技术学院 基础医学教研室,山西 忻州 034000)

在医药制造生产技术中,制药工艺是关键构成部分,药物常见剂型包括粉末、液体与固体,不同的药物剂型对最终的临床效果不一样;同时,所用的制备工艺和辅料不同,相同药物的药效也有着明显的差异,为此,对固体制剂的制药工艺技术进行了分析。

1 固体制剂药物优势

其一,与其他药物制剂形态相比,固体制剂的物理稳定性更强,便于制作与存放,药物受到外界环境与包装材料的影响更小;其二,固体药剂制作成本相对较低,对运输工具的要求低,降低了运输成本,总体上减少了药物成本;其三,患者外出携带固体药物制剂更方便。

2 固体制剂常见制药工艺技术

2.1 散片制剂工艺技术

散剂是将药物和辅助药物粉碎、混合后得到的粉末状药物。生产中,需要将药材粉碎,再筛除劣质药物成分,将辅助药材加入优质药材粉末中,搅拌均匀,确定药物剂量,最后对药品的剂量、成分等严格检查后进行包装。和其他药物剂型相比,散剂药物较适合儿童服用,其缺陷是容易出现服用药物剂量过高情况,而且受到外部环境的影响更大,容易受潮。

2.2 颗粒制剂工艺技术

需要先处理药材与辅料,可采取的颗粒制剂工艺包括直接成型、湿法成型和干法成型。1)直接成型:以湿法成型技术为基础,预热干燥药剂成分,再完成润湿剂添加,让其变成软质药剂,可同时应用软材、干燥、造粒步骤;2)湿法成型:需将适量辅料成分和特殊黏合剂混入药品中,搅拌均匀后添加润湿剂,使用药物成型设备将药物挤压成型,干燥处理药物后完成包装,此方法优点是有更高的成型率;3)干法成型:在干燥浸膏粉中放入适量辅料,充分搅拌均匀,利用压力设备将其制作成颗粒形状,该方法使用中需面临较多不确定因素,导致药品的成型率降低。

2.3 胶囊制剂工艺技术

不同类型的胶囊制剂使用的具体制备工艺技术不相同,主要有:1)软胶囊:需使用特质软质胶囊,包裹药剂成分;2)硬胶囊:需使用空心胶囊材料,将药剂成分加入其中;3)肠溶胶囊:胶囊材料使用软和硬胶囊的特殊材料制备,在胃部药剂外壳并不会溶解,而是在肠道中溶解,释放出的成分也会对人体有好处[2]。

3 固体制剂制药流程、要点及现状

3.1 固体制剂制药流程

多数制药企业在固体制剂制药中常采用的流程如图1所示。先粉碎药物原料,筛网筛选,二次粉碎不达标的药物材料。直接封装粉碎后的颗粒,可得到药物散剂;若干燥、造粒处理粉碎后的颗粒,可获得颗粒制剂;压缩粉碎后的颗粒,可获得药物片剂;若将粉碎之后的药物颗粒分装到胶囊中,就可获得胶囊制剂。制药工艺中有很多参数都会影响到固体制剂,如物料的混合程度、填充性与流动性。

图1 固体制剂制药流程图

3.2 固体制剂制药要点

药物溶出速度是制备固体制剂中需要重点考虑的内容,该因素也会对人体服用药物后的药物吸收速率产生直接影响。在固体制剂溶出速度计算中,常采用Noyes-Whiney方程,在该公式中,固体制剂表面药物浓度用Cs表示,固体制剂主体药物浓度用C表示。具体的方程式为:

dc/dt=KS(Cs-C)

假设药物扩散的方式是从表面到边界,就可获得药物溶出速度相关模型。

R=D/Vσ

公式中药物扩散系数采用K表示,常系数用D表示,固定制剂边界厚度用σ表示,药物溶出总量用V表示,固体实际溶出界面的面积用S表示。想要改善药物溶出速度,可采取的措施包括:第一,让固体制剂溶出界面面积扩大,同时也让药物颗粒直径缩小;第二,促进药物扩散系数的增大,强化搅拌方式,降低扩散边界厚度,促进药物扩散系数增加;第三,促进药物溶解度、晶型、温度改变,促进药物溶解率提升。

3.3 固体制剂制药工艺技术现状

3.3.1 固体制剂原材料问题

固体制剂需固定药品原材料,这就需要使用到黏合性材料,如果制药材料本身的黏合效果较好,可以进一步优化制药效果。但现有固体药物制剂制作中,一些小型制药企业在选择原材料时,对黏合材料的重视程度不足,影响了固体制剂质量[3]。

3.3.2 固体制剂质量问题

固体制剂和药物其他形态相比,需要更复杂的制备工艺,且药剂质量受多种因素综合影响。如:固体制剂制药中常发现药品混合度较差、松落等,这些问题都会对药物含量、药效等产生不利影响,影响了药物效果。在制备过程中的问题主要有以下几点:

作为我国第一批沥青生产基地，齐鲁石化胜利炼油厂在上世纪70年代就曾为毛主席纪念堂生产过建筑沥青；2009年建国60周年时又为国庆大阅兵生产了高级道路沥青，铺设在长安街上。

首先是原料与敷料混合不够均匀。在制备原粉含量比较低或者复方制剂过程中,不同原粉混合或者原粉与敷料混合的均匀程度会对固体药品的质量产生影响。如果混合不均匀,会导致不同制剂单位中的药品活性组分存在显著差异。患者在服用了成分混合不均匀的药品后,会出现体内血药浓度忽高忽低情况,尤其是对于治疗窗比较窄的药物,甚至还有可能会导致患者中毒。成分混合不均匀还会影响后续制备。比如在灌装胶囊过程中,可能会出现粉体无法流动、压片中装量相差较大、硬度不均匀、黏冲涩冲等问题,制备的成品药物均匀度差,达不到规定的标示量。

其次是药品制备干燥环节出现可溶性成分迁移问题。采用湿法制备颗粒药物时,制粒之后的干燥环节十分关键。该步骤会对成品药物的水分含有情况产生影响,从而影响产品稳定性与产品后续压片工艺。必须控制好药品的干燥过程。如果颗粒药品中的水分扩散到外部,水溶性成分也随之到颗粒外表面。在结束了药品干燥环节后,水溶性成分就停留在颗粒外表,影响到颗粒内外含量均匀程度。如果无法遏制此类问题,便会引起有色片剂出现色板、制剂含量不均匀等问题。

最后是片剂药品硬度过低。在制备片剂固体药品中,若片剂硬度不够,会影响到产品质量。硬度低会引起药片磕边、松片问题,在之后的包衣环节与运输中都可能产生片剂磕边、麻面或者断裂等情况。过低的片剂硬度,也会影响药物溶出度和在患者体内的释放效果,引起他体内血液浓度曲线差异。

3.3.3 固体制剂包装问题

药品过度包装问题会导致药品价格大幅度上涨。在药品药效无显著改变、价格增速过快的情况下,必然会影响到消费者的购买决策,继而影响固体制剂销量。过度包装,不仅导致资源浪费,还会影响品牌形象。使用的包装材料降解过程缓慢,危害到周边环境。

4 固体制剂制药工艺技术优化途径

4.1 固体制剂制药整体工艺流程优化

以固体制剂中常见的粉剂为例进行设计,散剂是粉碎药物原材料和辅料后,充分混合均匀后可得到粉末状制剂。散剂的优点是见效快、分散速度快,适合婴幼儿人群。散剂的整体制药流程优化措施,需在原有的流程中开展全过程质量监管,即从药物的原材料选择、粉碎、混合等全过程中都做好质量控制和检测工作[4]。如图2所示。

图2 固体制剂中粉剂制药流程优化

4.2 科学选择固体制剂药物原材料

为保障固体制剂药品质量,需选择黏合性更高的药材,为药品制药成功率的提升提供支持。想要选择合理的药材原材料,需做到:1)全面分析药品治疗的疾病情况;2)对药品干湿度进行检查,确保黏合度合理;3)辅料选取注意不能和药材本身产生不良反应;4)药材的存放温度、湿度合理,避免药材在过高温度环境下,药效流失,甚至变性;5)药物配方要得到合理控制。比如钙尔达胶囊的配置,需要开展不同的实验,以确保药材中各种成分、温度等达到最优状态[5]。

4.3 加大对固体制剂质量检测力度

固体制剂包含的具体种类不同,采用的质量检测方法也不相同,应当做到质量的全方位、针对性检测。以固体制剂中的颗粒剂质量检查为例,检测内容与标准如表1所示。

表1 颗粒剂质量检查内容和标准

其他固体制剂类型的药物也应当严格按照质量标准进行检测,避免制备药品过程中出现质量问题,影响到后续药品的销售和药效。

同时针对固体制剂制备中的质量控制方面相关问题,如材料混合不均匀、药品干燥中可溶性成分迁移以及片剂硬度低等质量问题,也需采用对应改善措施。主要包括以下几点:

首先,改善原辅材料混合均匀度。寻找导致混合均匀度比较差的原因,制定对应措施。第一,先考虑原料与敷料的形态、粒径大小、分布密度等是否有较大的差异。若原辅料的化学性质相差过大,会影响混合均匀程度。若情况必要,还可微粉化处理原辅料,缩小原辅料间的化学性质差异。第二,筛选与优化混粉的参数,需要从混合设备、转速、时间等多方面筛选。在确定混合时间长短时,应综合考虑颗粒强度和混合均匀程度要求,时间太短达不到混合要求,时间太长又可能损伤颗粒,也有可能导致分层,让原本的药物混合程度变得更差。选择混合转速时,必须考虑到混合器中原辅料的流动性,若转速太低,难以流动混合;转速太高,又会因为离心力问题,同样无法混合均匀。最后,应当选择合适的混合设备,如高效三维混合机效果就好于二维混合机。

其次,解决干燥中可溶性成分迁移措施。可选择微波加热方法,能更好保障颗粒的外部与内部受热一致,降低可溶性成分迁移。颗粒内部发生的迁移,并不会明显影响到片剂的均匀程度,但颗粒中的迁移会对含量均匀度产生较大影响。尤其是采用厢式干燥方法,影响更明显。可改成流化床干燥方法,湿颗粒都是流化运动,彼此间的接触较少,可降低可溶性成分迁移发生率。另外,为了避免这类成分以后导致片状制剂表面出现“色斑”,根本的解决方法是选择具有不溶性特点的色素。以板蓝根含片制备流程为例,需经过切片、提取与浓缩、醇沉、浓缩收膏、浸膏干燥、称量配重、制粒、干燥、总混和压片多个环节,要制备高质量的含片,需要控制好每个环节的工作质量。在浸膏干燥环节,使用水分测定法,监测干浸膏的含水量,水分需控制在3%～6%,同时还需观察是否有焦屑等异物,确保每克浸膏包含的靛玉红量超过18 μg。

最后,改进片剂硬度低措施。先分析导致片剂硬度低的原因,再确定改进措施。具体包括:第一,原辅料有较大的弹性,可塑性比较差。需要添加有较强可塑性的辅料,降低原料弹性程度。第二,润滑剂。使用的硬脂酸镁等可能会影响硬度,尤其是较大程度影响到可压性淀粉敷料的相关药片中,可降低该润滑剂的使用量,或者更换润滑剂。第三,水分。物料本就含水量较少,又过度干燥,会增加物料弹性,水分含量应保持适中。第四,黏合剂。使用量或者种类不当都可能导致颗粒变松,可增加黏合剂使用量或者选择其他类型。

4.4 固体制剂适度包装

制药行业要实现可持续发展,需要控制好固体制剂生产中的资源浪费问题,适度包装。比如铝塑材料是常见的固体药剂包装材料,在之后选择包装材料时,可将材料产生的环境污染程度考虑在内,选择可降解、后期容易处理的材料,在确保药品质量不受到影响的情况下,减少药品包装材料对环境产生的危害。

4.5 优化固体制剂废弃物处理方法

固体制剂废弃物处理应当综合应用先进的固体废弃物处理技术,包括:1)综合处理技术。氨基酸发酵菌渣可以用作有机肥原料、饲料添加剂;维生素发酵菌渣,在高效脱水、烘干后也可用作饲料添加剂原料;生产提取类药品中所产生的药物残渣,可以发挥水的溶剂作用,用于有机肥料原料。2)发酵菌渣处理方法。严格按照国家规定,像生产降糖类、生物技术合成氨基酸、他汀类降脂药物过程中的培养基废弃物需纳入危险废物中处置。别的菌渣类型,可作为单细胞蛋白生产原料。鼓励制药企业积极开展综合利用、无害化处理抗生素菌渣的创新研究,比如:研究菌渣灭火干燥技术等。3)污泥处理方法。在处理固体制剂生产中废水处理后的剩余污泥问题,可采用污泥脱水技术,像浓缩、真空脱水和干化等。可采用浓缩联合一般压滤技术和干化技术,可将初始的99%以上含水率降低到97%左右,经过压滤和干化后,含水率直接降到20%左右。

5 结语

综上,固体制剂制药工艺流程繁琐,技术复杂,实际制备中存在一些问题。研究中分析了固体制剂制药工艺流程常见问题,同时提出针对性改进措施,希望为提升固体制剂制药工艺技术水平提供一些参考。