“健脾益气养血止痛”法治疗乳腺癌骨转移患者的临床研究

孙颖，李志明，康宁，王文雯，王爱丽，李仝

0 引言

骨转移疼痛是恶性肿瘤患者常见的疼痛类型之一，临床发生率较高，有研究统计在晚期癌症患者中，有60%～84%的患者经历了不同程度的骨转移疼痛[1]。骨转移疼痛对患者的生活质量造成严重影响，使患者日常生活能力下降，还威胁患者的生命安全。调查数据显示，乳腺癌术后患者中有15.8%的患者发生骨转移[2]。由此可见，骨转移在乳腺癌患者中发生率较高，即使患者已经手术切除肿瘤组织亦不能避免骨转移发生。目前，临床用于治疗骨转移疼痛的药物主要为双磷酸盐类药物，其中唑来膦酸为常用药，可杀伤癌细胞，阻止癌细胞的分化与成熟，同时预防骨骼相关事件发生，减少破骨细胞对骨小梁的溶解，从而对抗骨转移疼痛[3]。但唑来膦酸的长期应用可引起发烧、流感样症状、低钙血症、肾损伤、颌骨坏死、股骨骨折等严重不良反应，因此临床应用存在一定限制[4]。乳腺癌于中医学领域中属“乳岩”范畴中，乳腺癌骨转移之临床症候与“骨痹”、“骨痛”、“骨瘤”、“骨疽”相类[5]，其病位在骨，与肾、脾胃相关，骨髓不得精血濡养，脉络不畅，癌瘤未去，故而疼痛[6]。既往研究[7]也提出中药干预可减轻骨转移疼痛并影响骨桥蛋白表达。本研究认为乳腺癌骨转移疼痛也可总结为“不荣则痛，不通则痛”，其与脾胃虚弱、肾气不足、气血亏虚、脉行不畅相关。故治疗乳腺癌骨转移疼痛应健脾益气，养血止痛，先以健脾固先天之本，先天之本调和诸脏腑，再以益气养血之法，使骨髓得以荣养，骨络得以通畅，最终获得镇痛之功。本研究自拟健脾益气养血止痛方治疗乳腺癌骨转移疼痛，效果满意，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料

纳入北京中医药大学第三附属医院2019年1月—2023年5月收治的80例乳腺癌骨转移患者为研究对象，按照数字表法随机分为观察组与对照组两组，每组40例。样本量计算：本研究以疼痛评分和视觉模拟评分法（visual analogue scale,VAS）疼痛得分为主要观察指标，采取平行对照研究设计，分为唑来膦酸治疗组与唑来膦酸联合自拟健脾益气养血止痛方口服组，查阅类似设计的文献结果可知，来唑膦酸治疗下VAS平均分μ1=5.25分，联合治疗下平均得分μ2=3.18分，标准差为s=2分，考虑10%的脱落率，设计本研究的Ⅰ类错误概率α=0.05，把握度（1-β）=80%。使用公式N1=N2=2（Zα/2+Zβ）²×σ²/（μ1-μ2）²，其中μ1=5.25、μ2=3.18、α=0.05、β=0.2，查表可知Zα/2=1.96，Zβ=0.84，σ=2，带入公式但考虑随机对照研究样本量最少为30例，失访率10%，应33例。综合考虑实际状况，纳入40例。

诊断标准：（1）乳腺癌诊断：参照《乳腺癌诊治指南与规范》[8]中所述的诊断标准实施诊断；（2）骨转移诊断[9]：经影像学检查明确发现存在骨转移病灶，以疼痛为主要临床表现。

纳入标准：（1）符合乳腺癌骨转移诊断标准[8]；（2）患者预计生存期≥4个月；（3）患者卡式功能状况（Karnofsky performance scale, KPS）评分≥70分；（4）患者自愿参与研究。排除标准：（1）患者既往存在或目前存在原发性骨代谢疾病；（2）患者存在血液系统方面基础病；（3）患者近期（1个月内）有钙剂、骨代谢相关药物、激素类药物的治疗史；（4）患者伴随有其他部位的恶性肿瘤；（5）患者对研究用药存在严重不良反应。脱落标准：患者在研究期间突发死亡、主动退出、移民等情况。

对照组患者年龄41～60岁，平均年龄（52.16±7.31）岁；乳腺癌病灶侧：左侧22例，右侧18例；病理学分型：浸润性导管癌37例，其他3例；转移部位：脊柱转移25例，胸骨转移10例，骨盆转移2例，其他部位3例。观察组患者年龄41～62岁，平均年龄（52.09±7.53）岁；乳腺癌病灶侧：左侧24例，右侧16例；病理学分型：浸润性导管癌35例，其他5例；转移部位：脊柱转移24例，胸骨转移9例，骨盆转移3例，其他部位4例。两组患者临床基线资料差异均衡（P＞0.05），具有可比性。

1.2 治疗方法

两组患者均采取常规乳腺癌抗肿瘤治疗。

对照组使用唑来膦酸治疗：注射用唑来膦酸浓溶液（正大天晴药业集团股份有限公司，国药准字H20041346，5 ml：4毫克/支）4 mg+100 ml 0.9%氯化钠注射液静脉滴注，时间＞15 min，用药前进行水化。每4周治疗1次为一周期，连续用药4周期。

观察组以对照组为基础应用自拟健脾益气养血止痛方口服治疗：党参20 g、白术15 g、黄芪20 g、茯苓15 g、熟地黄20 g、杜仲20 g、柴胡15 g、当归15 g、莪术10 g、三七10 g、白芍10 g、威灵仙10 g、全蝎5 g、地龙5 g、羌活15 g、郁金15 g、酸枣仁15 g、远志10 g、甘草6 g。每日1剂，由北京中医药大学第三附属医院药房统一煎煮，取药汁400 ml，分为2袋，每日早晚温服1袋。连续用药2周为1疗程，每月1个疗程，间歇2周，连续用药4个疗程，每月依据情况以上述处方为依据调整药物组成。

1.3 观察指标

1.3.1 疼痛症状 使用VAS评分对患者进行疼痛评价，该评分法分值范围0～10分，0分表示无痛，1～3分表示轻度疼痛，4～6分表示中度持续性疼痛，影响患者正常生活与睡眠，需要给予镇痛药物管理；7～10分表示重度持续性疼痛，严重影响生活与睡眠，需要镇痛药物管理。得分越高则疼痛程度越重。分别于治疗前、治疗后1个月、2个月、4个月进行评价。

1.3.2 镇痛效果 参照文献[10]内容进行效果评定，使用VAS评分制定疗效标准。完全缓解：患者自感无明显疼痛；部分缓解：VAS评分下降幅＞50%；轻度缓解：VAS评分下降幅在30～50%；未缓解：VAS评分治疗前后无明显变化，甚至评分增高。有效率=完全缓解率+部分缓解率+轻度缓解率。

1.3.3 体力情况 治疗前及治疗4个月后使用KPS评分[11]对患者的体力情况进行评价，分值范围0～100分，一般要求＞70分，得分越高则体力功能状况越好。

1.3.4 实验室指标 分别于治疗前及治疗4个月后，采集患者静脉血3 ml，通过酶联免疫吸附法进行如下指标的测定：肿瘤坏死因子-α（TNF-α），白介素-6（IL-6）、C反应蛋白（CRP）。

1.3.5 睡眠质量 使用匹兹堡睡眠质量量表（Pittsburgh sleep quality scale, PSQI）[12]对两组患者的睡眠质量评分，该量表包括19个自评项目与5个他评项目，得分范围0～21分，得分越高则表示被测者的睡眠质量水平越差。

1.3.6 生活质量 治疗前后使用简明疼痛调查表（brief pain inventory, BPI）[13]评分进行评价，该量表包括一般活动、情绪、行走、工作、社交、娱乐等方面，单项总分10分，得分越高则患者生活质量越差。

1.4 统计学方法

数据采用SPSS 26.0统计学软件进行处理。计量资料采用（±s）表示，行t检验；计数资料采用例（百分率）表示，行χ2检验。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者不同时间节点疼痛评分差异对比

治疗前两组患者疼痛评分无明显差异（P＞0.05），治疗后1、2、4个月时两组患者疼痛评分均下降，且观察组低于对照组（均P＜0.05），见表1。

表1 两组患者不同时间节点疼痛评分差异对比 (±s, 分)Table 1 Comparison of pain scores between the two groups at different time (±s, scores)

表1 两组患者不同时间节点疼痛评分差异对比 (±s, 分)Table 1 Comparison of pain scores between the two groups at different time (±s, scores)

Groups n Before treatmentTreatment forone month Treatment for two months Treatment for four months Observation group 40 7.86±1.24 6.14±1.19 5.09±1.06 4.29±1.17 Control group 40 7.82±1.26 6.81±1.20 5.78±1.13 5.01±1.22 t 0.143 2.507 2.817 2.694 P 0.887 0.014 0.006 0.009

2.2 两组患者镇痛效果差异对比

观察组患者疼痛总缓解率高于对照组（P＜0.05），见表2。

表2 两组患者镇痛效果差异对比 (n(%))Table 2 Comparison of analgesic effects between two groups of patients (n(%))

2.3 两组患者治疗前后体力状况差异对比

治疗前两组患者体力状况评分（75.45±2.14vs.75.64±2.31）无明显差异（t=0.382,P=0.704），治疗后两组评分均提高，观察组（89.59±2.67）高于对照组（83.67±2.54）（t=10.160,P＜0.001）。

2.4 两组患者治疗前后实验室指标差异对比

治疗前两组患者的CRP、IL-6、TNF-α指标水平无明显差异（P＞0.05），干预后三项指标水平均下降，且观察组低于对照组（P＜0.05），见表3。

表3 两组患者治疗前后实验室指标差异对比 (±s)Table 3 Comparison of differences in laboratory indicators between two groups of patients before and after treatment (±s)

表3 两组患者治疗前后实验室指标差异对比 (±s)Table 3 Comparison of differences in laboratory indicators between two groups of patients before and after treatment (±s)

Groups n CRP (mg/L) IL-6 (mg/L) TNF-α (ng/L)Before treatment After treatment Before treatment After treatment Before treatment After treatment Observation group 40 85.59±14.26 49.87±8.34 116.59±13.24 76.59±9.17 117.26±12.34 53.69±6.74 Control group 40 86.39±14.46 58.97±8.17 115.86±13.31 89.54±8.98 116.84±12.47 65.83±6.79 t 0.249 4.930 0.246 6.406 0.151 8.025 P 0.804 ＜0.001 0.806 ＜0.001 0.880 ＜0.001

2.5 两组患者治疗前后睡眠质量差异对比

治疗前两组患者睡眠质量评分无明显差异（17.59±1.67vs.17.37±1.74,t=0.577,P=0.566），治疗后两组评分均下降，观察组（11.29±1.57）低于对照组（13.69±1.63）（t=6.707,P＜0.001）。

2.6 两组患者治疗前后生活质量差异对比

治疗前两组患者生活质量评分无明显差异（P＞0.05），治疗后两组评分均提高，观察组高于对照组（P＜0.05），见表4。

表4 两组患者治疗前后生活质量差异对比 (±s, 分)Table 4 Comparison of quality of life between the two groups before and after treatment (±s, scores)

表4 两组患者治疗前后生活质量差异对比 (±s, 分)Table 4 Comparison of quality of life between the two groups before and after treatment (±s, scores)

Groups Time General activity Emotion Walking Normal work Social Entertainment Observation group 7.98±0.79 6.75±0.67 5.09±0.75 5.12±0.67 5.07±0.68 4.97±0.58 Control group 7.92±0.82 6.79±0.71 5.12±0.71 5.19±0.69 5.12±0.71 5.01±0.63 t 0.167 0.259 0.184 0.460 0.322 0.295 P 0.868 0.796 0.855 0.647 0.749 0.769 Observation group Before treatment 5.34±0.57 3.69±0.71 3.09±0.61 3.11±0.49 3.19±0.52 2.67±0.49 Control group 6.29±0.54 4.55±0.69 4.03±0.63 3.94±0.52 3.96±0.55 3.53±0.47 t 7.652 5.494 6.779 7.347 6.434 8.011 P＜0.001 ＜0.001 ＜0.001 ＜0.001 ＜0.001 ＜0.001 After treatment

3 讨论

乳腺癌于中医学领域中属“乳岩”范畴中，《丹溪心法》中提出，乳岩乃忧虑愤懑等情志所伤，日久而伤肝，肝又伤脾，肝脾气郁，冲任不调，脏腑功能紊乱，气机阻滞，血运不得顺行，津液不得畅走，形成血瘀痰凝之象，结于乳络，形成癌毒，终发乳岩。乳腺癌骨转移患者的临床症状与中医学之“骨痹”、“骨痛”、“骨瘤”、“骨疽”相似，传统医学认为肾主骨生髓，肾精充盈则骨壮髓丰，肾精不足则骨易折损得病。乳岩患者肝郁脾虚，脾胃乃后天之根本，主升清降浊，化五谷之精微，再以精微物质荣养周身脏腑，脾胃功能损伤则水谷精微化生无源，肾亦不得精养，精亏则骨枯，至不荣而痛。乳岩本痰毒蕴结，癌毒尚未祛除，癌毒流窜，腐蚀骨络，粘腻胶着，阻碍气血，致使气血运行不畅，邪气又趁机袭骨，形成不通则痛、因此本研究以为，乳腺癌骨转移患者以脾胃损伤为本，兼见肝肾不足，血瘀阻滞，外邪侵袭，治疗应以健脾和胃为基本治法，兼以益气开郁，补益肝肾，活血化瘀，通络止痛。

疼痛是乳腺癌骨转移患者的主要临床症状，疼痛对于患者的正常生活、工作、社交等均造成严重不良影响。如何改善乳腺癌骨转移患者的疼痛症状始终为肿瘤临床治疗工作中的重点内容。本研究结果显示，观察组患者的疼痛评分较对照组低，疼痛缓解有效率高于对照组（P＜0.05），提示健脾益气养血止痛方联合唑来膦酸与因卡膦酸二钠治疗方案具有满意的镇痛效果。双膦酸盐为目前临床中对抗恶性肿瘤骨转移疼痛的常用药，可抑制破骨细胞活化而缓解骨转移带来的临床症状[14]。唑来膦酸为三代双磷酸盐类药物，因此具有可靠的骨转移疼痛治疗效果，对照组患者的疼痛评分较前明显改善，疼痛缓解率为77.50%，提示唑来膦酸联合用药能够改善乳腺癌骨转移患者疼痛症状。既往研究[15]也提出上述药物能够明显减轻癌性骨转移患者的疼痛症状，提高镇痛有效率，与本研究结果一致。

女子以肝为先天，肝、胃二经均属乳房，乳腺癌患者多见肝气郁结症候。而恶性肿瘤患者经化疗、放疗损伤脾胃，加之肝气横逆脾脏，往往出现脾胃功能损伤。骨与肾关系密切，肾不足则骨亦不足。然虽女子以肝为本，但脾胃乃人体后天之本，脾胃不足则水谷精微物质与气血生化均不得，不论肝、肾均不得濡养，故乳腺癌骨转移者需顾护脾、胃、肝、肾，兼以调理气血冲任。故本研究用健脾益气养血止痛方治之，方中党参补脾、生津、养血，白术补气健脾，黄芪健脾补中，茯苓健脾渗湿，上述四药共为君药，可健脾益气；熟地黄补血滋阴、益精填髓，杜仲补肝肾、强筋骨，柴胡疏肝解郁，三者共为臣药，可补益肝肾，强筋壮骨；当归补血、活血、止痛，莪术行气破血、消积止痛，三七化瘀止血、活血定痛，白芍养血、柔肝、止痛，威灵仙与羌活祛湿通络止痛，上述药物共为佐助之药，可养血活血，行气通络，消瘀止痛；再加以全蝎、地龙之虫类药，促进癌毒消散；加以郁金、酸枣仁、远志之宁心安神制品，助其睡眠。全方健脾益气，补益肝肾，养血活血，通络止痛，宁心安神，正可使乳腺癌患者脏腑调和，气血得行，疼痛减轻，故患者疼痛评分下降，镇痛效果提升。李佩文教授[16]提出风药可引经直达病所，指出在祛湿化痰，行气活血的基础上，应用风药增其疗效，以达“开玄府”之功，从而治疗乳腺癌骨转移。本研究深以风药之重，使用郁金、威灵仙以增益其效。章永红教授[17]在其研究中提出对于乳腺癌的治疗应当补益脾胃之气，食用党参、白术、茯苓、黄芪之品；且在抗癌毒中，其认为毒不去则危难除，毒癌具有猛烈、流窜、顽固、隐匿、损正的特性，一般药物难以祛除，唯以虫类药以毒攻毒可取之，因此使用全蝎、地龙之虫类药。但为避虫类药毒性峻烈之弊，配伍了大量补益药，如黄芪、当归等。

脾胃乃后天之本，气血生化之源，脾胃功能衰弱则气血生化无源，脏腑、骨骼、筋肉均不得濡养，患者往往自感疲乏、精神不济，对事物失去兴趣，西医谓之癌因性疲乏。本研究以健脾益气养血止痛方治疗乳腺癌骨转移患者，予以健脾益气养血之品，增益脾胃功能，充盈人体气血，故可改善患者疲乏症状。研究结果显示，观察组患者的体力状况评分较对照组高（P＜0.05），提示中药的介入能够提高患者的体力状况，缓解疲乏症状。既往研究[18]中以健脾生血颗粒治疗癌因性疲乏与本研究之治疗原则相近，也获得满意治疗效果，患者的疲乏症状明显改善，可佐证本方的可行性与有效性。而随着患者疼痛症状与体力状况的改善，患者一般活动、情绪、行走、工作、社交、娱乐等方面情况也得到改善，患者的生活质量评分明显提高。

CRP、IL-6、TNF-α为临床中常用的炎性反应应激指标，既往研究中发现其与骨感染与骨转移相关[19]，另有研究发现上述炎症因子与大骨节病患者的疼痛程度相关[20]。因此本研究将CRP、IL-6、TNF-α三项炎症因子指标作为评价骨转移疼痛的实验室指标，以更为客观的判断本次研究的实施效果。结果显示，观察组患者的CRP、IL-6、TNF-α水平均低于对照组，提示中药的介入能够改善患者的疼痛相关实验室指标表达水平。药理学研究[21-27]发现，黄芪、柴胡、莪术、白芍、威灵仙、全蝎、郁金等中药具有抗炎、抗肿瘤、镇痛效果，考虑CRP、IL-6、TNF-α水平的下降与中药有效成分发挥的抗炎镇痛、抗肿瘤作用相关，但尚需继续研究以明确其机制。

综上所述，乳腺癌骨转移患者以脾益气养血止痛方口服治疗效果显著，可明显改善疼痛症状，并改善患者睡眠质量与生活质量，降低CRP、IL-6、TNF-α水平。但本研究尚存在一定局限性，观察了乳腺癌骨转移患者普遍存在焦虑、抑郁情况，且与疼痛症状相关，但本研究未关注到患者的心理状况改善问题，为本研究的局限性，未来将进一步扩大研究，增加样本量，扩展观察指标，以获得更全面的研究结论。

利益冲突声明：

所有作者均声明不存在利益冲突。