血清CHI3L1、FibroTouch、APRI、FIB-4对乙型肝炎肝纤维化的影响及诊断价值研究

胡祯轩 吕铁锋

1.杭州市余杭区第三人民医院感染科 (浙江 杭州, 311100) 2.浙江大学医学院附属杭州市西溪医院内五科

目前中国仍有慢性乙肝病毒(HBV)感染者约7 000万例,包括慢性乙型肝炎(CHB)患者2 000万～3 000万例[1]。慢性HBV感染所引起的肝细胞炎症,会导致肝纤维化,进一步导致肝硬化和肝细胞癌等不良结局。肝穿刺活检是肝病分级和分期的金标准,但因其有创性,不能作为常规监测手段。为此,临床仍需无创检查方法,将有助于抗病毒和抗纤维化治疗的随访。现临床上常用的无创肝纤维化检查包括影像学和血清学。最广泛的影像学肝脏硬度测定是瞬时弹性成像(TE),包括FibroScan和FibroTouch,在临床上已经有相对成熟的共识,但仍会受胆红素、腹水、脂肪和操作者技术等因素影响。血清学最常用的是天门冬氨酸氨基转移酶(AST)和血小板计数(PLT)比率指数(APRI)和肝纤维化4因子指数(FIB-4),两者在慢性丙型肝炎病毒感染者的肝纤维化中能有很好的诊断价值,但对慢性HBV感染的诊断价值有待确定[2]。壳多糖酶3样蛋白1(CHI3L1)也称为YKL-40,研究表明CHI3L1通过蛋白质组学在肝星状细胞中大量表达[3,4],且临床研究证实血清CHI3L1可以监测慢性HBV感染的过程[5]。本研究旨在探讨血清CHI3L1、FibroTouch、APRI、FIB-4对慢性HBV感染患者肝纤维化的影响及诊断价值研究血清CHI3L1在肝纤维化中的诊断效能,为诊断显著肝纤维化的界值提供参考。

1 资料与方法

1.1 研究对象 回顾性收集2018年11月至2021年11月于杭州市西溪医院住院诊治的丙氨酸氨基转移酶(ALT)<2倍正常值上限(ULN)的慢性HBV感染患者为研究对象。

1.2 纳入及排除标准 纳入标准:①年龄>18周岁;②乙型肝炎表面抗原和(或)HBV DNA阳性6个月以上;③既往未使用抗乙型肝炎病毒药物且行肝穿刺活检。排除标准:①妊娠或哺乳期妇女;②合并其他病毒性肝炎,如甲型肝炎、丙型肝炎;③合并其他肝病原因,如酒精、药物、胆汁淤积、自身免疫性及代谢遗传性;④合并感染人类免疫缺陷病毒或有严重心肺肾疾病;⑤既往慢性/慢加急性肝衰竭患者。本研究经医院伦理审查委员会的批准[批件号:2022年(科)伦审第01号],并因顾性研究设计而豁免知情同意。

1.3 资料收集 收集电子病历信息。①基本信息:性别、年龄、抗病毒用药史;②血清学指标:血清CHI3L1、总胆红素、ALT,本研究中正常上限为50 U/L、AST、ALT、白蛋白(Alb)、PLT、病毒学情况等;③影像学检查:FibroTouch检测肝脏硬度值(LSM);④肝穿刺活检组织病理。本研究共筛选2 152例慢性HBV感染者,最终纳入69例ALT<2 ULN的行肝脏活检组织检查的慢性HBV感染患者。表1。

表1 69例慢性HBV感染者基本资料

1.4 诊断标准 根据文献[2]定义显著肝纤维化(SLF)为Scheuer≥S2。肝穿刺活检,Scheuer评分系统0分:无纤维化;1分:汇管区扩大;2分:汇管区纤维化,纤维间隔形成;3分:纤维间隔伴小叶结构紊乱;4分:可能或肯定肝硬化。无创诊断模型APRI评分和FIB-4的公式:APRI=(AST/ULN×100)/PLT(×109/L)。FIB-4=年龄(岁)×AST(U/L)/[PLT(×109/L)×ALT(U/L)1/2]。

2 结果

2.1 血清CHI3L1等指标与不同肝纤维化分期的关系 69例患者根据文献[2]分为两组:非显著肝纤维化(NSLF)组(S0～S1,n=38)和SLF组(S2～S4,n=31),两组患者行肝脏活检组织检查及相关血清学指标比较。结果显示SLF组血清CHI3L1、LSM、APRI、ALT和AST均显著高于NSLF组(P<0.05),Alb显著低于NSLF组(P<0.05)。见表2。

表2 两组患者的临床特征及相关血清学指标比较

2.2 单、多因素二元Logistic回归分析 单因素二元Logistic回归分析结果表明,血清CHI3L1、Alb、PLT、LSM和脂肪衰减对SLF的影响有统计学意义(P<0.05)。纳入前述5个指标进行多因素向前逐步Logistic回归分析,结果表明血清CHI3L1和LSM是SLF的独立影响因素(P<0.05),而Alb、PLT和脂肪衰减不是SLF的独立影响因素。将血清CHI3L1和LSM纳入回归模型(CL模型,以参数首字母命名),得出回归方程:Y=-4.220+0.029×血清CHI3L1+0.311×LSM。见表3。

表3 慢性HBV感染患者显著肝纤维化的单、多因素二元Logistic回归分析

2.3 血清CHI3L1等无创血清学指标诊断患者显著肝纤维化的ROC分析 构建ROC曲线以评估血清CHI3L1、LSM、APRI、FIB-4和CL模型作为显著肝纤维化诊断的价值,结果显示,对于SLF的诊断价值,CL模型的AUC为0.696(0.567～0.825)。 见表4,图1。

图1 不同指标诊断SLF的ROC分析

表4 血清CHI3L1等无创血清学指标诊断慢性HBV感染患者显著肝纤维化的ROC分析

3 讨论

血清CHI3L1对于肝纤维化的影响与诊断价值已在慢性乙型肝炎、丙型肝炎、酒精性肝病、非酒精性脂肪性肝病和自身免疫性肝病等肝脏疾病中均有所报道。在丙型肝炎感染患者中,Kamal等[6]发现血清CHI3L1作为肝纤维化的单一血清标志物,能够识别患者是处于快速纤维化阶段还是病情稳定阶段,还能够区分患者肝纤维化进展的速度。在酒精性肝病患者、NAFLD患者和妊娠期肝内胆汁淤积症患者中,血清CHI3L1水平均高于健康对照人群,且在NAFLD患者中血清CHI3L1对肝纤维化的诊断价值高于HA、CIV、PCⅢ、LN等传统肝纤维化指标[7,8]。

本研究显示,在诊断显著肝纤维化中的AUC从高到低依次为LSM(AUC=0.73)、APRI(AUC=0.703)、血清CHI3L1(AUC=0.696)和FIB-4指数(AUC=0.612),但差异无统计学意义。本研究结论与Jiang等[9]有所不同,其根据50例行肝穿刺活检的CHB患者构建的ROC曲线结果表明,血清CHI3L1(AUC=0.970)在纤维化诊断中的诊断价值高于LSM(AUC=0.823),FIB-4指数(AUC=0.729)和APRI指数(AUC=0.688)。Jiang等[5]是使用FibroScan所测得LSM值,虽FibroScan和FibroTouch检测肝纤维化的一致性较好[9,10],但血清CHI3L1与LSM对肝纤维化的诊断价值的高低仍需要更多研究。同样使用FibroTouch测得LSM值的研究表明,LSM对显著肝纤维化的诊断价值高于APRI和FIB-4(AUC=0.755高于0.624和0.610)[11]。综合上述研究,在这四项常用的无创肝纤维化检查中,血清CHI3L1和LSM对显著肝纤维化的诊断具有较高的潜在价值。TE检查会受到患者脂肪、胆红素或操作者水平的影响,血清CHI3L1会受到炎症或其他疾病的影响,APRI和FIB-4需经过复杂计算,这些指标在临床使用时,各有利弊。对于其他单一肝纤维化指标,既往研究表明,血清CHI3L1对HBV感染患者的显著肝纤维化诊断优于CIV、HA、LN和PCIII,AUC依次为0.988优于0.95、0.958、0.658和0.846[12]。

本研究发现血清CHI3L1、Alb、PLT、LSM和脂肪衰减对显著肝纤维化的影响有统计学意义,且血清CHI3L1和LSM是显著肝纤维化的独立影响因素。Yan等[13]纳入678例在多中心行肝活检穿刺的CHB患者,经单因素分析发现血清CHI3L1,HA,LN,PIIINP,CIV,sCD163和MMP-2与显著纤维化呈正相关,PLT与显著纤维化呈负相关;经多因素向后logistic回归分析得,血清CHI3L1,HA,PLT和AST是显著纤维化的独立因素,并由此建立新诊断模型,比较得出新诊断模型的AUC高于APRI、FIB-4、Forns指数和Hui模型(0.786高于0.736、0.735、0.753和0.734)。Huang等[14]发现血清CHI3L1、AFP和PLT为显著肝纤维化的独立预测因子,并据此建立了CAP诊断模型,虽然CAP诊断价值高于APRI、FIB-4和血清CHI3L1(P<0.05),但是与FibroScan测得的LSM相比差异无统计学意义(P=0.758)。因研究的因素不同,本研究与其他研究得出的影响因素不同,但PLT是值得关注的独立影响因素。

综上所述,血清CHI3L1和LSM是慢性HBV感染患者SLF的独立影响因素。血清CHI3L1联合LSM对慢性HBV感染患者诊断SLF具有一定的临床参考价值。此外,由于本研究是单中心回顾性临床横断面观察性研究,纳入的样本量相对较少,难以避免选择偏移,且本研究收集到的病例数不足,未能建立验证组来验证模型的诊断效能,研究结果需更大规模的前瞻性研究进一步验证。