肝性脊髓病的发病机制及诊治研究进展

李旭，李坤，王小宁

1 山东第二医科大学临床医学院，山东潍坊 261053；2 山东第一医科大学第一附属医院（山东省千佛山医院）消化内科

慢性肝病最常见的神经系统并发症是肝性脑病（HE），少见的有肝性脊髓病、肝硬化相关性帕金森病和渗透性脱髓鞘病。肝性脊髓病最早由LEIGH 等［1］于1949年报道。1967年，READ等［2］报道了5例进行性痉挛性截瘫，起病时间从门静脉系统分流（PSS）手术后18个月到10年不等。自此，逐渐有关于肝性脊髓病的个案报道。肝性脊髓病好发于男性，约占87.7%，发病年龄23～68岁［3］。其病因主要是乙型肝炎肝硬化，次之为酒精性肝炎肝硬化，丙型肝炎肝硬化、先天性肝纤维化等。在急性暴发性肝功能衰竭之后出现肝性脊髓病少见［4］。在多数报道的病例中，肝性脊髓病主要表现为双下肢痉挛性截瘫，极少数出现四肢瘫［5］。查体主要表现为双下肢肌张力增高和反射亢进，通常无感觉或括约肌功能损害。男性患者，因门脉高压而行脾切除手术、脾肾分流手术、TIPS 术患者易发生肝性脊髓病，尤其是肝性脑病反复发作的患者［6］。2006 年CONN 等［7］对门静脉系统分流术后肝性脊髓病患者的病程时间进行了评估，结果显示，门脉分流术后发生肝性脊髓病要早于部分、非门脉分流患者。近年来，何益新等［8］发现，高血氨及TIPS术后肝硬化失代偿期患者更易发生肝性脊髓病。TIPS术是治疗肝硬化门静脉高压及其相关并发症的一种有效方法，是难治性静脉曲张出血的标准手术，随着临床应用越来越广泛，肝性脊髓病的报道越来越多。另外，门静脉系统分流可能是自发性的，如脐静脉分流，即再通的脐静脉将门静脉血液引流至髂外静脉，这是一种相对少见的分流。据报道，20%的肝硬化患者会出现脐静脉再通［9］。极少数没有门静脉系统分流的患者仍能发展为肝性脊髓病［10］。这可能与大量血液从门静脉系统经小侧枝进入体循环有关。肝性脊髓病起病多隐匿，诊断标准以排除性诊断为主，在高度怀疑的临床背景下，需排除各种结构性和原发性神经系统疾病。降血氨及其他药物保守治疗效果并不理想，肝移植治疗对早期患者可完全逆转，因此，早期诊断至关重要。现将肝性脊髓病的发病机制及诊治研究进展综述如下。

1 肝性脊髓病发病的神经病理学基础

2014 年，NARDONE 等［11］首次利用体感诱发电位（SEP）和运动诱发电位（MEP），从电生理学上描述了肝性脊髓病患者运动和感觉中枢通路的功能参与，该疾病的患者中枢运动传导时间（CMCT）延长，表明这部分患者大脑到脊髓的信号传递受损。此外，在HM 患者表现出感觉障碍之前，可通过中枢感觉传导的电生理来评估中枢感觉通路损伤。因此，运动诱发电位研究可能适用于肝性脊髓病的早期诊断，甚至适用于临床前阶段的患者。CMCT 为运动诱发电位常用参数，是运动皮质神经元到脊髓运动神经元的传导时间，反映沿皮质脊髓束的传导时间，CMCT 延长反映皮质脊髓束通路损害。皮质脊髓束是人类脊髓中最大的下行神经纤维束，其神经元在大脑皮质的中央前回运动区及皮质的其他区域。此束的功能是支配骨骼肌的随意运动。肝性脊髓病以胸脊髓皮质受累为主，主要表现为外侧锥体束对称性脱髓鞘，并伴有不同程度的轴突损害［12］。颈脊髓受累较罕见。发病初期，主要表现为脊髓脱髓鞘病变，但随病情发展，出现轴索损害，病情将无法逆转。

2018年，CUI等［13］认为，肝性脊髓病患者的右侧运动辅助（SMA）与脑岛、丘脑和中脑、左侧小脑和颞中回以及右侧中扣带回的功能连通性降低，其中右侧脑岛和左侧小脑灰质体积减少。另有研究发现，右SMA 与脑岛的连接强度与叶酸水平呈正相关。这些异常对TIPS 后肝性脊髓病的预测和诊断有一定帮助。2019年，LIU 等［14］指出，肝性脊髓病患者与非肝性脊髓病患者大脑皮质体积具有统计学差异，肝性脊髓病患者大脑皮质体积异常不对称，右侧尾状核皮质体积增加，左侧丘脑、脑岛、额上回和右侧中扣带回皮层皮质体积减少。大脑皮质不同的脑叶或功能区参与不同的功能系统，这些皮质异常的区域可能涉及运动功能，从而引起一定的运动功能障碍。右尾状核的增大可能有助于预测TIPS 术后临床前肝性脊髓病患者下肢运动能力的减弱。因此，这可以作为预测TIPS 术后继发肝性脊髓病的神经影像学标志物。

2 肝性脊髓病发病的病理生理学机制

由于肝性脊髓病的罕见性，目前国内外尚无成熟的动物模型，对其发病机理尚未完全了解。目前研究报道的病理生理学机制有毒物损害、营养缺乏、血流动力学改变、免疫损伤。

2.1 毒物损害 肝性脊髓病早期脊髓损伤的特征是由于氨等含氮毒素导致皮质脊髓束对称脱髓鞘［5］。急性肝衰竭或严重慢性肝硬化导致肝功能受损，肝功能障碍和门体分流导致有毒物质在体内积聚，如血氨、尿素及部分重金属（如铁、铜、锰等），这部分有害物质绕过肝脏直接进入体循环，进而通过血脑屏障破坏了神经元的电活动和能量代谢，从而导致脱髓鞘改变，进而诱发肝性脊髓病。申力军等［15］指出，肝性脊髓病常伴有明显的肝性脑病和血氨增高。

2.2 营养缺乏 由于肝功能不全，维生素、磷脂等保护和营养神经的物质吸收和合成出现紊乱。另外，血液分流减少了大脑中必需的维生素和氨基酸。营养不足、毒素增加，会造成脊髓神经纤维细胞中蛋白质、酶的缺乏，从而造成神经递质的合成或更新受阻，脊髓神经营养不良、脊髓变性和脱髓鞘损伤，最终诱发肝性脊髓病［16］。

2.3 血流动力学改变 门静脉高压的典型征象之一是自发形成门静脉系统分流，如脾肾分流。普遍认为门静脉分流和较小程度的脾肾分流在没有肝功能障碍的情况下对肝性脊髓病的发生起重要作用［17］。另外，长期的门脉高压会导致胸腰段的椎体静脉丛淤血，导致胸腰段的脊髓慢性缺血、缺氧、代谢紊乱。由于脊髓的血液供应有节段性的特征，如两个不同供血来源的区域发生缺血，第四胸节和第一腰节的腹部侧壁，脊髓损害更加明显。解剖显示，肝性脊髓病患者脊髓轴索脱髓鞘多发生在胸腰段［18］。

2.4 免疫损伤 免疫损伤可能在肝性脊髓病的发病机制中发挥作用，慢性肝病主要病因是病毒感染，病毒感染累及神经系统，造成免疫损伤。大量病毒表面抗原释放入血，形成免疫复合物沉积于神经系统，导致脊髓神经损伤［19］。免疫损伤在肝性脊髓病的发病机制中可能发挥重要作用，但相应病例少见，需更多病例验证。

3 肝性脊髓病的诊断

对于肝性脊髓病的诊断，重要的是在高度怀疑的临床背景下，同时排除结构性和原发性神经系统疾病。具体如下：①在慢性肝脏疾病的基础上，表现为双下肢逐渐无力，剪刀式步态或无法走路；②神经系统检查示痉挛性截瘫，未见明显肌肉萎缩和浅感觉异常，肌张力增加，跖伸肌反射加强；③脊髓MRI或CT检查未见异常，或皮层下皮质脊束Flair信号变长，无脊髓受压症；头颅增强MRI、CT扫描均无异常，或在中脑黑质区发现T1W1呈对称性高信号，并排除脑脱髓鞘病变、脑水肿、矢状窦旁空隙占位性病变、Arnold-Chiari（小脑扁桃体下疝）和颅颈交界区其他结构的异常；④其他诊断方法：腰穿检测脑脊液，排除脊髓炎性损伤；MEP 检查可排除因早期肝性脊髓病引起的CMCT异常；⑤既往有门体分流术或TIPS手术病史，或腹部超声、CT或MRI检查发现侧支循环，提示门脉系统存在自发性门体分流。根据上述情况，排除其他神经系统疾患，则可认为是肝性脊髓病［20］。在临床中，慢性肝病患者如果出现下肢运动障碍、疲乏无力、运动受限等症状，特别是伴有TIPS 手术史、肝性脑病史、高血氨、MRI有特征性改变，应多加考虑，尽早发现和启动治疗，以改善患者生存质量。

4 肝性脊髓病的治疗

肝性脊髓病是一种进行性疾病，晚期不可逆，预后差，这与常见的特征明确的、可逆的肝性脑病明显不同。目前没有专门、针对性的治疗手段。肝性脊髓病的保守治疗主要以治疗原发病为主，辅以降血氨、补充氨基酸和白蛋白、营养神经等对症支持治疗。然而传统药物对该疾病的治疗效果并不理想，远没有降血氨对肝性脑病的治疗效果显著。但也有文献报道，肝性脊髓病患者在原发病得到有效改善后，脊髓的病变会逐渐好转。如CHANG 等［5］报道的1 例酒精性肝硬化伴复发性肝性脑病患者，在完全戒断酒精并对并发症进行系统管理后，脊髓受累症状得到缓解。但上述仅为个案报道，尚缺乏大量的病例支持。

肝性脊髓病的治疗方法除药物保守治疗外，还包括肝移植、脾动脉栓塞、分流阻断术、分流限制术和粪便菌群移植等。早期肝脏移植是一种有效的治疗手段，能显著减轻甚至逆转HM，KOUL［4］、ZHU［21］等报道中均有体现。肝性脊髓病患者肝移植后的恢复是缓慢的，尽管肝移植在肝性脊髓病中取得很好疗效，但仍然存在失败的情况。这可能由于晚期肝性脊髓病，已造成不可逆的轴突损害有关。相反，急性肝功能衰竭继发的肝性脊髓病，仅出现脊髓脱髓鞘，并未引起轴索损害，因此可随原发病的恢复而痊愈。QU等［22］认为，肝脏移植对肝性脊髓病的治疗效果，很大程度上依赖于患者在移植之前的临床症状持续时间。过去亦有报道指出，肝性脊髓病的诊断需在病情进展中及早确诊，以提高脊髓功能恢复的机会。因此，早期诊断显得尤为重要，早期诊断并尽早进行肝脏移植或介入治疗可提高疗效，特别是在脊髓脱髓鞘阶段获得及时的肝移植或介入治疗。目前普遍认为在肝性脊髓病表现出症状后的18 个月内进行肝移植，疾病逆转的可能性更高［23］。KOUL［4］、ZHU［21］等报告进一步证实这个观点。然而，高昂的手术费、有限的肝源、复杂的肝移植过程，限制了肝移植治疗肝性脊髓病的可及性，因此这一治疗策略仍面临巨大挑战。

虽然肝性脊髓病的发病机制尚未完全明了，但广泛的门静脉系统分流显然与之有关。对于继发于TIPS 术或外科脾肾分流术的肝性脊髓病，有报道显示，及时的阻断分流术或限制分流术可改善患者临床症状。如，PHILIPS等［24］报道一例肝性脊髓病患者，经部分脾动脉栓塞治疗后，其临床症状有所好转，这可能是脾动脉部分栓塞，导致脾动脉血流量下降，间接地提高了肝动脉的血液供应，改善了肝功能，从而使患者的病情得以好转。WANG等［25］首次采用血管内介入方法治疗该疾病，起初应用闭塞球囊导管阻塞脾肾分流，患者的临床表现有所好转，亦无肝性脑病、静脉曲张、腹水等并发症发生，随后使用Amplatzer血管塞（AVP）阻断脾肾分流，术后患者临床症状持续好转。但由于门静脉分流栓塞后门静脉压力升高，导致食管静脉曲张加重及形成新的静脉曲张等风险增加。因此，对于Child-Pugh B级和C级失代偿性肝硬化患者，肝移植仍是治疗肝性脊髓病的根本方法。对于肝功能正常或Child-Pugh A 级肝硬化的患者，分流闭塞可能是肝移植的一种合适的替代疗法。然而该说法仍存在争议，仍需更多病例验证。

TIPS 术后一旦确诊肝性脊髓病，必须尽早积极干预，特别是在症状出现后的前6个月内。在药物治疗的基础上实行分流限制手术，可显著改善患者的症状，但门静脉压力在分流限制手术后会有所升高，因此不建议完全阻断TIPS分流通道。术后要注意完善门静脉系统的影像学检查，如出现异常的静脉曲张，应该小心防止致命性的出血。ZHAO等［26］在经颈静脉TIPSR治疗TIPS后继发肝性脊髓病的中期和长期临床疗效的评估中也证实了TIPS后应用TIPSR治疗可改善肝性脊髓病带来的中长期症状。

许多中枢神经系统疾病与肠道菌群有着密切联系，有研究表明，改善肠道微生物群可降低门静脉高压、修复血脑屏障［27］。基于越来越多的研究确定肠道菌群和大脑之间的关系，SUN 等［28］对1 例肝性脊髓病患者进行了FMT 治疗，这是第一个使用FMT 治疗肝性脊髓病并取得良好疗效的报道，为该疾病的治疗提供了一个可行的方案。但目前还没有更多的FMT试验以明确这一方法能否取得更好结果。

综上所述，肝性脊髓病临床较罕见，其起病隐匿且晚期预后差，目前对于此病的治疗缺乏有效手段。了解肝性脊髓病发病的相关危险因素及临床特点，对疾病做到早期发现、早期预防、早期采取干预措施，以减少肝性脊髓病的发生风险。