卡介苗治疗中高危非肌层浸润性膀胱癌复发时间与不良反应的关系

曹 恺 刘 川* 杨俊杰

膀胱癌是常见的泌尿系统恶性肿瘤，约70%是非肌层浸润性膀胱癌[1]。经尿道膀胱肿瘤切除（transurethral resection of bladder tumor, TURBT）联合术后药物膀胱灌注是中高危非肌层浸润性膀胱癌（non-muscle invasive bladder cancer, NMIBC）的标准治疗方案，目前，卡介苗（bacillus calmette guerin,BCG）被认为是效果最好的免疫灌注药物之一，但不良反应较多，不少患者BCG灌注治疗后出现不同程度的不良反应及复发[2]，对患者的生命质量和对抗疾病的信心有较大影响，因此对NMIBC患者行BCG膀胱灌注治疗的复发时间与不良反应之间的关系进行研究具有重要的现实意义[3-4]。本研究就NMIBC患者行BCG膀胱灌注治疗的复发时间与不良反应之间的关系进行分析。现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2018年6月至2021年6月重庆医科大学附属第二医院泌尿外科收治的接受BCG膀胱灌注的550例中高危NMIBC患者作为研究对象，其中男415例，女135例，年龄42～76岁，平均（61.28±7.18）岁；肿瘤直径＜3 cm者419例，肿瘤直径≥3 cm者99例，另有32例肿瘤大小不确定；TNM分期：Ta期86例，T1期441例，Tis期23例；低级别癌149例，高级别癌379例，另有22例分级不明确；病情严重程度：中危144例，高危406例。

1.2 纳入及排除标准

纳入标准：1）临床资料完整；2）中高危NMIBC：满足原发、单发、低级别尿路上皮癌、肿瘤直径＜3 cm且无原位癌即为低危，除低危外均为中高危[5]；3）自愿参与研究，签署了知情同意书。

排除标准：1）随访脱落；2）未严格遵照医嘱接受治疗；3）不良反应不明确；4）合并严重脏器功能障碍。

1.3 治疗方法

将BCG（上海生物制品研究所有限责任公司，国药准字S20013039）120 mg与0.9%氯化钠注射液50 ml配备BCG悬液，经尿道插管注入膀胱中，持续保留2 h，期间叮嘱患者每隔30 min更换体位，分为仰卧位、俯卧位、左侧卧位和右侧卧位，2 h后排出体外。诱导期持续6周，1次/周，共6次，随后改为每两周1次，共3次；维持期1次/月，持续10次。灌注治疗结束后观察患者疾病情况以及根据个人意愿，选择结束治疗或继续灌注治疗。灌注期间每3个月引导患者进行膀胱镜与尿脱落细胞学检查。

1.4 观察指标

观察BCG灌注后患者的不良反应，根据不良反应类型，分为局部不良反应与全身不良反应。局部不良反应包括膀胱炎、血尿、睾丸附睾炎等，全身不良反应包括乏力、发热、关节炎、持续性高热、菌血症等。根据WHO的分级标准，不良反应共分为4级，1级为轻中度不良反应且不良反应持续时间不足48 h，无需调整治疗方案，可继续进行治疗；2级为重度不良反应且不良反应持续时间48 h及以上，需要暂时停止治疗，直至不良反应缓解后方可继续治疗；3级为局部或全身性过敏反应，此时也需要暂时停止治疗；4级为全身性BCG反应，应立即停止治疗。

1.5 统计学分析

采用SPSS 23.0统计软件进行数据分析，计数资料以百分率表示，组间比较采用χ2检验，计量资料以±s表示，组间比较采用t检验，P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 不良反应发生情况

550例BCG膀胱灌注治疗患者中，86例患者未出现不良反应，根据不良反应发生的最高级别进行统计，发生1级不良反应329例，其中尿频、尿急、尿痛发生率最高（32.91%）；2级不良反应132例，其中发热的发生率最高（18.36%）；3级不良反应3例，均为肺部结节（0.55%）；未出现4级不良反应。局部不良反应313例，全身不良反应151例。见表1。

表1 BCG膀胱灌注治疗的不良反应

2.2 复发率及时间

随访12个月，发现1年无复发生存率为82.18%（452/550），累计复发率为17.82%（98/550），其中治疗后3个月内复发率为1.64%（9/550），治疗后3～6个月复发率为3.64%（20/550），治疗后6～9个月复发率为6.91%（38/550），治疗后9～12个月复发率为5.44%（31/550）。

2.3 不良反应类型与复发时间的关系

局部不良反应患者复发43例，平均复发时间（7.58±2.28）个月，全身不良反应患者复发55例，平均复发时间（7.41±2.39）个月，两组复发时间比较差异无统计学意义（t=0.359，P=0.360）。

2.4 不良反应分级与复发时间的关系

1级不良反应患者中复发41例，平均复发时间（8.15±2.24）个月，2级不良反应患者中复发57例，平均复发时间（5.28±1.17）个月。2级不良反应患者复发时间短于1级不良反应患者，差异有统计学意义（t=7.501，P＜0.001）。

2.5 不良反应数量与复发时间的关系

发生1种及以下不良反应患者复发30例，发生两种不良反应患者复发32例，发生3种及以上不良反应患者复发36例。发生1种及以下不良反应患者复发时间与发生两种不良反应患者复发时间比较差异无统计学意义（P＞0.05），但发生3种及以上不良反应患者复发时间明显短于以上两组，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表2。

表2 不良反应数量与复发时间的关系(个月,±s)

表2 不良反应数量与复发时间的关系(个月,±s)

注：与1种及以下比较，aP＜0.05

不良反应数量 例数 复发时间1种及以下 30 11.51±2.28 2种 32 10.54±2.72 3种及以上 36 6.49±1.81a

3 讨论

NMIBC是目前临床常见疾病，在膀胱癌中占比约为70%，其的复发率较高[6]。目前，医学界普遍认为膀胱内BCG灌注治疗是中高危NMIBC的首选方式，但国产BCG灌注治疗在临床中的应用时间较短，应用经验有限，因此对我国BCG膀胱灌注治疗NMIBC进行研究具有重要的理论意义与实践意义[7]。

与单独行TURBT以及TURBT术后灌注化疗相比，TURBT术后行BCG膀胱灌注治疗能有效控制NMIBC的复发率与进展率[8]。有研究指出，BCG灌注患者的复发率仅为18%左右，1年无复发生存率可达90%左右[9]。本研究结果显示，550例BCG膀胱灌注治疗患者中，86例未出现不良反应，随访12个月，发现1年无复发生存率为82.18%，累计复发率为17.82%，与以上研究结果相似。由此可以看出，对中高危NMIBC患者行BCG膀胱灌注治疗的疗效较为明显，对于1年无复发生存率的差别，一方面原因可能是由于本研究的随访时间有限，另一方面则可能是因BCG菌株、灌注剂量不同导致的差别。

目前，BCG治疗虽然取得了一定的进展，但由于该治疗方式的成本较高，且治疗过程中可能会出现一系列不良反应，因此对适合治疗的患者进行筛选至关重要。BCG属于活的减毒结核分枝杆菌，目前临床中对于其的抗肿瘤作用机制尚未形成统一观点，但普遍认为与BCG诱发的先天免疫反应、持久性适应性免疫等有关[10]。无论是哪种诱导方式，BCG均会在局部与全身诱发先天性以及获得性免疫应答，激活机体的抗肿瘤免疫反应，从而达到抑制肿瘤复发、发展的效果[11]。本研究结果还发现，局部不良反应患者与全身不良反应患者复发时间比较差异无统计学意义；发生2级不良反应患者复发时间短于发生1级不良反应患者，差异有统计学意义；发生1种及以下不良反应患者复发时间与发生两种不良反应患者复发时间比较差异无统计学意义，但发生3种及以上不良反应患者复发时间明显短于以上两组，差异有统计学意义。BCG膀胱灌注引发不良反应主要是由于过敏反应、膀胱黏膜炎症、物理损伤等因素导致的，常见的不良反应分为局部不良反应与全身不良反应，局部不良反应以尿路刺激症状、血尿、肉芽肿性前列腺炎、附睾炎、输尿管梗阻和膀胱收缩等为主，全身不良反应以发热，BCG引起的肺部感染、败血症、关节疼痛、皮疹等为主，还有部分患者在治疗过程中可能会出现免疫复合物性肾小球肾炎、脉络膜炎等眼部反应、肾源性腺瘤、心脏毒性、化脓性淋巴结炎、霉菌瘤、狼疮和肌肉、骨骼病变等不良反应。本研究结果显示，不良反应的分级与类型均与患者的复发时间有一定的关联，分析原因可能是随着不良反应程度加重以及种类的增加，会造成机体肝肾功能负荷增加，对药物的耐受能力下降，可阻断BCG的作用机制，导致BCG无法达到理想的抗肿瘤效果[12]。同时，随着BCG灌注时间的增加，会进一步加剧药物的毒副作用，因此临床在进行BCG灌注时应根据患者情况选择合理的灌注剂量、灌注方案，从而保证BCG灌注的合理性，尽量减轻不良反应的严重程度，预防疾病的复发[13]。

大量研究显示BCG灌注不良反应发生率较高，这一定程度上限制了BCG膀胱灌注治疗在临床中的推广。本研究中患者的不良反应发生率虽高达84.36%，但其中多数为1级和2级不良反应，经针对性治疗或暂时中止治疗后即可好转，仅有5例3级不良反应，经对症治疗与中止治疗后也有所好转。由此可知，BCG膀胱灌注治疗在我国临床应用的可行性较强。虽然本研究中未出现4级不良反应，但临床中仍应加以重视，4级不良反应的症状主要表现为持续性高热，随着病情的发展还可能引发多器官衰竭，而4级不良反应的发生率仅为0.5%左右，且大多发生于TURBT术后短期BCG膀胱灌注患者中，分析可能与导管性损伤导致的静脉吸收等因素有关，一般可以在TURBT术后两周再进行BCG灌注，从而避免全身性BCG反应的发生[14]。此外，全身性BCG反应的治疗一般需要与抗痨治疗相结合，因此临床在制定治疗方案时，应当与呼吸内科、结核科等科室进行会诊，并制定完善的转诊机制，从而保证治疗的安全性，改善患者预后[15]。

综上所述，BCG膀胱灌注治疗的复发时间与患者不良反应分级、数量有着一定的联系，随着不良反应分级与数量的上升，NMIBC的复发时间越短。但本研究纳入的样本量较少，仍有待后续前瞻性、大样本量的研究明确BCG灌注后不良反应与复发时间之间的关系。