张玉芬基于“补肾滋阴、活血泻肾”法改善早发性孕酮升高经验

韩鸳鹍，曹 琪，马 倩，于智玥，王馨悦，张淑芬*

（1.山西省中医药研究院/山西省中医院，太原 030012；2.山西中医药大学，太原 030024）

人绒毛膜促性腺激素（HCG）注射日早发孕酮升高（premature progesterone rise，PPR）指HCG 注射日血浆孕酮(P)水平一定程度升高。PPR 是随着体外受精-胚胎移植/卵泡质内单精子注射（IVF-ET/ICSI）广泛应用而出现的。PPR、子宫内膜容受性、IVF-ET/ICSI 的妊娠结局三者之间关系密切[1]。高孕酮状态影响子宫内膜的基因表达模式[2-4]，降低子宫内膜容受性，刺激内膜提前向分泌期转化，降低鲜胚移植的种植成功率[5]。张玉芬教授基于夏桂成月经周期7 期分类法，总结出“阴虚阳亢、瘀阻胞宫”病机、“补肾滋阴、活血泻肾”治疗大法，拟定“补肾滋阴方”治疗PPR，疗效显著。本文总结张玉芬以“补肾滋阴、活血泻肾”治疗PPR 的经验，报道如下。

1 理论溯源

女性月经周期受肾中阴阳消长规律支配、雌孕激素的周期变化而循环往复，夏桂成基于经后期阴长水平存在明显差异、《素问·上古天真论》7数分类法要求、月圆阴阳运动节律提出月经周期7 期分类法[6]。

1.1 月经周期中的阴阳消长变化 行经期阴阳消长达重；后初期阴虚血空，肾之阴精低平；经后中期持续阴长；经后末期阴长达重，持高水平，此时阴长阳消，阳消反长，阳长助进入经间期，经间期整体上重阴必阳，局部（输卵管、子宫、冲任胞宫）呈剧烈气血活动，整体局部，氤氲浑然，共同引起排卵的新生状态；经前前半期阳长阴消，阳长迅速，阳长达重，经前后半期重阳延续，升降趋缓，阴阳渐达高水平平衡。

1.2 月经周期中雌孕激素的周期性变化

1.2.1 雌激素 经后初期卵泡开始发育，雌激素分泌量很少（阴精低平、相对静止）；至经后中期卵泡分泌雌激素量迅速增加（持续阴长、波浪式前进）；经后末期达高峰（阴长达重、持高水平）；排卵后由于卵泡液中雌激素释放至腹腔使循环中雌激素暂时下降；经前前半期黄体开始分泌雌激素使循环中雌激素又逐渐上升（阴消助阳长）；经前后半期黄体成熟时，循环中雌激素形成又一高峰（阴阳渐达高水平平衡）。此后黄体萎缩，雌激素水平急剧下降，在行经期达最低水平。

1.2.2 孕激素 经后初期、中期卵泡不分泌孕酮；经后末期成熟卵泡开始分泌少量孕酮（阳消反长、阳长助进入经间期）；排卵后黄体分泌孕酮逐渐增加（阳长迅速、阳长达重）；至经前后半期黄体成熟时，孕激素分泌量达峰（重阳延续）；以后逐渐下降，到行经期降到最低水平。

1.3 早发孕酮升高即阴虚阳亢状态 张玉芬认为中西医对月经周期的认识不谋而合。对应月经周期下阴阳消长、雌孕激素分泌变化可知，排卵期前以阴长为主直至达重（雌激素分泌为主，排卵前达第1 次高峰）；排卵后阳长至重，阳长阴消，阴阳互根互用，“孤阴不生，独阳不长”，需要大量的阴维持重阳，此期以阴阳高水平平衡为主（雌孕激素在排卵后由黄体分泌，在排卵后7 ～8 d 达峰，维持在高水平状态下）。根据以上论证，张玉芬得出雌激素属阴，孕激素属阳。夏桂城月经周期7 期分类法中也有提及雌孕阴阳属性[7]。

张玉芬在理论分析角度肯定雌激素为阴、孕激素为阳的属性，推知移植前早发孕酮升高即阳亢状态。现代医学中，雌孕激素由卵巢分泌，而《沈氏女科辑要笺正》[8]记载，卵巢即中医之“子核”，属中医胞宫，又于《素问》中得知，胞宫与肾相系，肾为水火之宅，寓真阴而涵真阳，由此可进一步肯定雌孕激素之阴阳属性与肾之水火密切相关。因此，移植前早发孕酮升高是肾中阴阳失衡、肾阳亢盛的状态。故张玉芬据阴阳对立制约立论，以补肾滋阴之法制约亢盛之肾阳，有理可据、有迹可循。

2 辨证探究

2.1 取卵伤精，诱发阴虚阳亢 张玉芬认为IVF-ET/ICSI 患者多采取COS 方案超促排取卵、GnRH 衍生物联合促性腺激素（Gn）方案垂体将调。COS 方案容易引起卵巢过度刺激综合征（OHSS）[9]，多次取卵又耗竭卵巢储备功能，且COS 方案非一蹴而就，常往复，日久易致肾虚。卵系精，由肾精、天癸化生，失卵则失精，日久则肾阴虚。降调之后人为添加超生理量的促性腺激素，严重打破人身阴阳平衡。万物皆可分阴阳，激素亦可。GnRH 衍生物降调后人体呈现出绝经状态，即肾阴肾阳低水平失衡，随后添加超生理量的促性腺激素，快速、集中、迅猛促发卵子生长、募集、成熟、排卵等一系列活动，整个过程呈现出动、快、生长、前进的状态，此种状态属于中医阴阳理论中阳的特质。综合以上治疗过程，IVF-ET/ICSI 患者最终呈现出阴虚阳亢状态。

2.2 盼子心切，终致阴虚血瘀 接受IVF-ET/ICSI 方案的不孕症患者，由于长期盼子心切，精神高度紧张，肝气郁滞，郁久成瘀，郁久化火。张玉芬据此认为“火”与“瘀”是形成IVF-ET/ICSI 患者移植前身体状态的两个重要因素，与中医阴阳整体观、女子局部气血活动关系密切。火：肝气郁久化火，肝肾为子母之脏，易子盗母气。《难经经释》云“受我之气者，其力方旺，还而相克，来势必甚”，论证肝病及肾之缘由。阳邪之至，害必归因；五脏之伤，穷必及肾，终致肝肾阴虚，阴虚阳亢。瘀：月经周期中阴阳的消长变化是经血生成、泄下的基础，气血活动是经血下泄和排卵的关键。产育由于血气，血气由于情怀，女子情怀不畅，阴性凝结，易于拂郁，郁则气滞血亦滞，以致胞宫瘀血。且肝郁化火，熬血成瘀，终致局部胞宫瘀热互结。

2.3 整体阴虚阳亢，局部瘀阻胞宫 张玉芬总结早发孕酮升高病因病机：念子心切，促卵操劳，病起于肝。为求种子安胎，成人受孕，其本在肾。肝气郁滞，化火伤阴，久则及肾；取卵伤肾、激素干预，致阴阳失衡、肾阴愈亏；火炽热盛，炼血为瘀，加之气滞血亦瘀，终成阴虚血瘀之证。阴阳气血脉脉相通，若肾之阴阳失衡、阴亏血瘀，加之气血情怀不畅，则可影响胞宫血气，出现瘀阻胞宫之象。胞宫属肾，肾主生殖，故瘀阻胞宫影响生殖，可见不孕之症。本病病机复杂，着眼整体，以肾阴为本，以肝肾阴虚型为多；着眼局部，以瘀阻胞宫型为多。治疗以调肾之阴阳平衡为要，理顺“阴则能制阳矣，静则能制动矣”之理，疗以补肾滋阴，泻肾活血为法。

3 诊治立异

张玉芬在阴虚血瘀型不孕症治疗方面经验颇丰，自拟“补肾滋阴方”原为治疗阴虚血瘀型不孕症，用以治疗PPR 也卓有成效。方药组成：当归12 g，白芍12 g，熟地黄15 g，山药12 g，山茱萸12 g，茯苓12 g，牡丹皮9 g，白术12 g，甘草6 g，菟丝子10 g，覆盆子10 g，葛根15 g，三棱9 g，首乌藤15 g，女贞子12 g，旱莲草12 g，黄精15 g。本方以补肾滋阴、泻肾活血为法，以养精种玉汤、归芍地黄汤为底方，加重滋阴活血之力，配合阴中求阳、清热安神之法，治疗IVF-ET/ICSI 移植前早发孕酮升高。

3.1 补肾为纲 本方与归芍地黄汤、养精种玉汤立方原则相同，以“三补”为核心、益肾填精为主。用之可使精充血足，精血互生。以补为总则，补肾滋阴，阳病治阴，以阴扶阴，促进阴长。方中熟地黄填精益髓、滋补阴精，山茱萸助补养肝肾，涩精防衰，滋养卵巢；山药双补脾肾，补肾固精。三药三阴并补，熟地黄独重，以滋补肾之阴精为主。加用黄精与三补相须为用，“补诸虚、填精髓”，气精并补，阴阳兼顾，补肾滋阴的同时补气相抟，防止滋腻。归芍相配，动静结合，养血活血，疏肝理气，促发局部气血活动，助整体阴阳平衡。临证中IVF-ET/ICSI 患者因长期念子心切，促卵操劳，常阴虚火旺，夜不能寐，眠差易醒。以女贞子、旱莲草滋补肝肾，清心安眠，交通阴阳、益上荣下。入首乌藤治疗阴虚血少之失眠易醒，心神不宁，还可养血通络，配合归芍补血活血、血足神安。

3.2 泻肾为目 补肾之法，当泻其浊、存其清，则阴精得补。本方泻肾延用归芍地黄及六味地黄之意，牡丹皮清泄心肝肾之相火，制山茱萸之温涩；茯苓配山药补脾助运，谨防大剂滋阴碍脾胃运化，加用白术能补能运，立意周全。古人常在峻补之方中酌加化瘀利肾之品，动静结合，以增方之灵动。张玉芬亦认为加重活血可助泻肾，故以三棱、葛根活血泻肾，又早发孕酮升高瘀血为多，湿浊为少，故去之。阴虚血瘀在临床上多并见，死血为瘀，旧血不去，新血不生，影响阴长。阴虚当滋阴养血，属静；血瘀当活血化瘀，属动。动甚于静，耗血动血。故活血化瘀当以量小、势缓者为宜，以祛瘀成生新、达阴长，方可以小博大。方中葛根，可活血通经，升阳鼓荡，协同补药，滋阴活血，血运无滞，滋而不润。施今墨[10]常以葛根治疗气血阴阳之不足之血瘀，达活血助运之功。三棱偏破血，醋制增强祛瘀功用。二者相配令旧者去、新者生，既使益精补血之力增，又可免血瘀阴耗之忧生。

3.3 阳中求阴 六味地黄、归芍地黄、养精种玉皆源于肾气丸，又皆去肾气丸之补肾助阳之意。张玉芬崇景岳之阴阳理论，“善补阴者，必于阳中求阴，则阴得阳升而泉源不竭”。故本方加菟丝子、覆盆子补肾益精，平补肾阴肾阳，与肾气丸有异曲同工之妙。但少佐补阳，非为补阳为主。少佐补阳意有二，一为阳中求阴；二为顺应月经周期，重阴必阳，为种子安胎做好准备。且本方中二至丸、葛根、菟丝子、覆盆子、三棱中含有植物雌激素所必需的醇类、黄酮类、苷类等有效化学成分，皆有促雌激素样作用[11]，雌孕对抗，有助于降孕酮。纵观全方，以阴阳理论为源，补肾泻肾为流，顺应月经周期、调节气血阴阳，滋肾益阴，活血理气，恢复IVF-ET/ICSI患者移植前阴长阳消状态，改善早发性孕酮升高。

4 病案举例

患者，女，32 岁，2022 年6 月29 日就诊于山西省中医院妇产科门诊。主诉：近5 年不孕，G0P0A0。现病史：已婚5 年，未避孕，有规律性生活，未受孕。平素月经周期28 ～30 d，经期2 ～3 d，量少，伴小腹部不适。因男方精子活力弱，行ICSI 受孕，2022 年3 月于山西省妇幼保健院COS 方案下取卵，并配成胚胎（4AA 级）5 个，移植前（经后末期）查血孕酮P 2.24 nmol/L，取消鲜胚移植。末次月经2022年4月4日，本计划于4 月15 日行冷冻胚胎移植，因4 月14 日，查血P 2.02 nmol/L，取消移植。之后肌注亮丙瑞林以降孕酮，此后未行经，多次复查血孕酮水平未降，治疗无效，移植中心建议寻求中医治疗，遂来我科就诊。刻下症：未行经，晨起多头晕，容易忘事，五心烦热，偶见腰酸腿软，失眠易醒，烦躁无耐心。小便色黄少，大便可，每日1 行，舌红瘦，少津，苔薄少，舌边瘀斑、瘀点、舌下络脉增粗、紫暗，脉细数。2022 年6 月15日 P 3.21 nmol/L，阴超：子宫内膜厚3.2 mm。中医诊断：不孕症（阴虚血瘀）；治法：补肾滋阴，活血清热。处方：补肾滋阴方加石斛12 g，合欢皮15 g，钩藤9 g，7 剂。配合中成药红花逍遥片口服。

2022 年7 月10 日二诊：未行经，晨起头晕、腰酸腿软、失眠明显缓解，仍易烦躁，小便黄，大便调。舌红少苔，舌边瘀点，脉细略数。阴超：子宫内膜厚5.5 mm。上方去钩藤、合欢皮，加柴胡6 g，香附10 g，焦栀子9 g，枸杞子15 g，改熟地黄、黄精为20 g，共10 剂量。继续中成药红花逍遥片口服。

2022 年7 月22 日三诊：诸症减轻，舌脉同前，阴超：子宫内膜厚7.9 mm。补肾滋阴方加桑寄生15 g，川续断12 g，杜仲15 g，柴胡6 g，香附10 g，郁金12 g，益母草15 g，共7 剂。

2022 年8 月10 日四诊：服药后行经，LMP：2022年8 月5 日，月经量可，色暗红，无痛经，偶见血块。经后腰酸，今晨又自觉烦躁甚、五心烦热，纳可，二便调。舌红少津，苔薄少，舌边瘀斑、瘀点、脉细略数。P 1.51 nmol/L。补肾滋阴方加炙龟板6 g，炙鳖甲6 g，石斛12 g，焦栀子9 g，珍珠母15 g，共7 剂，中成药知柏地黄丸口服。

2022 年8 月18 日五诊：服药后诸症减轻，P 1.01 nmol/L。建议移植。1 个月后随访，患者成功移植，受孕成功。

按：患者不孕5 年，念子心切，应用COS 方案促卵、GnRH-a 降调等，ICSI 移植前查P 高于1.5 nmol/L，取消鲜胚移植。治疗过程中患者烦躁、取卵伤精，导致阴虚血瘀征象。张玉芬以“补肾滋阴方”补肾滋阴，活血清热。加用石斛滋阴清热，合欢皮解郁安神，钩藤清热平肝。中成药红花逍遥活血疏肝。二诊患者阴虚血瘀症状缓解，烦躁明显，内膜较薄，治疗上加用枸杞子滋补肝肾，加大熟地黄、黄精用量以滋阴补膜，配合清热疏肝之柴胡、香附、焦栀子。三诊时内膜明显增厚，可见补肾滋阴法卓有成效，此次治疗顺应身体状态，加用桑寄生、川续断、杜仲阴阳并补，待重阴必阳到来，配合活血疏肝之品因势利导，保证经血顺利下行。四诊时，患者已行经，正处于经后初期，阴血亏虚，阴长阳消，P 明显下降，再次证明滋阴活血法治疗早发性孕酮升高有效。排卵期前为ICSI 的移植优势时间，张玉芬以血肉有情大补肾阴，炙龟板、炙鳖甲益精填髓，珍珠母清热平肝安神。五诊时患者P 为1.01 nmol/L，移植成功。

5 小结

本文介绍张玉芬治疗IVF-ET/ICSI 移植前早发性孕酮升高的经验，张玉芬以雌孕分属阴阳、IVF-ET/ICSI受孕方案下女性身体变化为入手点，着眼于精一辨证、一拨其本，总结归纳出早发性孕酮升高多归结于“阴虚血瘀、阴虚为本”。自拟“补肾滋阴方”补肾滋阴、泻肾活血，为临床治疗早发性孕酮升高、提高辅助生殖种植率提供了新思路。