胰源性门静脉高压胃静脉破裂出血危险因素分析及列线图预测模型构建

刘鹏，向兴华，李文斌，李国光，朱朝庚

（1.湖南中医药大学第一附属医院 肝胆胰与疝外科，湖南 长沙 410007；2.湖南省人民医院/湖南师范大学第一附属医院 胰脾外科，湖南 长沙 410005）

胰源性 门静脉高压（pancreatic portal hypertension，PPH）是由胰腺相关疾病引起门静脉属支（主要是脾静脉）闭塞、狭窄、血栓形成、血液回流障碍而导致脾胃区压力明显升高，是肝外门静脉高压症中最常见的类型[1-3]。随着胰腺疾病的发病率升高及诊断技术的进步，PPH 的发病率随之增加，其临床表现大多为脾大、脾功能亢进、胃静脉破裂出血、腹痛等[4-6]。胃静脉破裂出血是PPH 患者最常见的症状之一，有研究[7-9]表明PPH 伴胃静脉破裂出血的发生率为12.3%～36.4%，也是导致PPH 患者死亡的最主要并发症。既往研究[10-11]发现，初次出血后的病死率可达到4.7%～14.5%。目前，国内外对于PPH 并发胃静脉破裂出血的风险尚无标准的预测模型，无法筛查高危人群，导致部分PPH 患者因发生胃肠道出血而引起失血性休克甚至死亡。因此，本研究通过回顾性分析既往PPH 患者的临床资料，分析PPH 并发胃静脉破裂出血的危险因素，并构建列线图预测模型，以期在临床早期有针对性筛选出高危人群，并进行密切随访和及早的干预治疗，改善患者预后，降低病死率。

1 资料与方法

1.1 研究对象

选择2012 年1 月—2022 年1 月湖南中医药大学第一附属医院与湖南省人民医院收治的176 例PPH患者为研究对象。纳入标准：⑴ 具有胰腺相关疾病的病史；⑵ 腹部增强CT 显示脾胃区静脉曲张增粗。排除标准：⑴ 非胰腺疾病引起的门静脉高压或合并其他类型的门静脉高压；⑵ 临床资料不完整。本研究已通过伦理审查（伦理审查批号：HNLL-LW-2024-016）。

1.2 基本定义

胃周静脉曲张诊断标准[12]：胃左静脉（left gastric vein，LGV）曲张为肝胃韧带内的血管直径≥6 mm，或肝胃韧带内血管增多、迂曲；胃网膜静脉（gastroepiploic vein，GEV）曲张为主干直径≥5 mm；胃底静脉曲张为胃底黏膜下血管增多、增粗或纡曲迂曲；胃短静脉曲张为脾胃韧带内的血管直径≥4 mm，或脾胃韧带内血管增多、纡曲迂曲。血管直径为CT 测量下的血管内径。胃静脉破裂出血诊断标准[13]：⑴ 从胃静脉曲张主动喷出和（或）渗出血液；⑵ 在胃静脉曲张上存在纤维蛋白凝块（乳头征）和（或）糜烂的樱桃红斑和/或黑色溃疡。

1.3 数据收集与整理

一般资料：性别、年龄、病因、高血压、糖尿病。实验室结果：脾功能亢进、凝血酶原时间（prothrombin time，PT）、凝血酶时间（thrombin time，TT）、纤维蛋白原（fibrinogen，FIB）、活化部分凝血酶原时间（activated partial thromboplastin time，APTT）。CT 测量LGV 内径、GEV 内径、GEV内径/LGV 内径比值。LGV 内径的测量位置为距门静脉或脾静脉汇合部0.5 cm，GEV 内径的测量位置为距门静脉汇合部0.5 cm。

1.4 统计学处理

采用SPSS 26.0 统计学软件进行统计分析，将选取的临床指标进行单因素分析，计量资料符合正态分布的用均数±标准差（±s）表示，两组间比较采用独立样本t检验；计数资料用例数（百分比）[n（%）]表示，两组间比较采用χ2检验，再将单因素分析比较具有统计学差异的指标纳入多因素回归分析中，采用二元Logistic 回归模型分析筛选出危险因素。P＜0.05 为差异有统计学意义。使用R 语言软件“rms”程序包进行列线图模型建立，“pROC”程序包绘制受试者工作特征（ROC）曲线，“Calibration curve”程序包绘制校准曲线，“rmda”绘制决策曲线。

2 结果

2.1 发生出血与未发生出血患者临床资料统计结果分析

176 例患者中，发生胃静脉破裂出血患者24 例（出血组），未发生胃静脉破裂出血患者152 例（未出血组）。两组间的性别、年龄、病因、高血压比例、APTT、TT、GEV 内径差异均无统计意义（均P＞0.05）；而两组间的糖尿病比例、脾功能亢进比例、PT、FIB、LGV 内径。GEV 内径/LGV 内径比值差异有统计学意义（均P＜0.05）（表1）。

2.2 差异指标的Logistic回归分析

将单因素分析比较中差异有统计学意义的指标：糖尿病、脾功能亢进、PT、FIB、LGV 内径、GEV 内径/LGV 内径比值纳入Logistic 回归分析。结果显示，糖尿病（OR=0.144，95%CI=0.031～0.675，P=0.014）、LGV内径（OR=3.129，95%CI=1.608～6.090，P=0.001）是PPH 并发胃静脉破裂出血的独立危险因 素；而FIB（OR=0.580，95%CI=0.348～0.966，P=0.037）、GEV 内 径/LGV 内径比 值（OR=0.024，95%CI=0.001～0.696，P=0.030）是PPH 并发胃静 脉破裂出血的独立保护性因素（表2）。

表2 差异指标的二元Logistic回归分析Table 2 Binary Logistic regression analysis of the different variables

2.3 PPH 并发胃静脉破裂出血列线图预测模型建立

将Logistic 回归分析中筛选出糖尿病、FIB、LGV、GEV/LGV 4 个变量以及有临床意义的GEV 内径纳入预测PPH 并发胃静脉破裂出血风险的列线图模型中，通过计算得出各因素相对应的分数，然后将各因素得分相加得出对应的总分，总分对应PPH 并发胃静脉破裂出血的概率（图1）。

图1 PPH并发胃静脉破裂出血列线图预测模型Figure 1 Nomogram predictive model for PPH complicated with gastric venous rupture bleeding

2.4 列线图模型预测PPH 并发胃静脉破裂出血的效能评价

以风险预测的假阳性率为X 轴，以风险预测的真阳性率为Y 轴，构建PPH 并发胃静脉破裂出血列线图模型的ROC 曲线，结果显示，列线图模型预测PPH 并发胃静脉破裂出血的ROC 曲线下面积为0.954，说明此预测模型具有很好的预测效果（图2A）。以预测PPH 并发消化道出血的风险为X 轴，以实际诊断的PPH 并发消化道出血的分析为Y 轴，对角线虚线表示理想模型的完美预测，对角线实线表示该模型的性能。说明此模型预测PPH并发消化道出血风险的列线图模型与理想模型拟合度较好（图2B）。决策曲线显示，当风险阈值概率在2%～85%之间时，使用列线图模型预测PPH 并发胃静脉破裂出血的风险会更加准确（图2C）。

图2 列线图模型预测效能评价 A：ROC 曲线；B：校准曲线；C：决策曲线Figure 2 Evaluation of predictive efficacy of the nomogram model A: ROC curve;B: Calibration curve;C: Decision curve

3 讨论

PPH 的发生是由于胰腺相关疾病引起脾静脉血液回流障碍，使脾静脉压力增高，表现为脾大、脾功能亢进及脾胃区门脉压力增高[14-16]。脾静脉走行于胰腺体尾部后方，被胰腺周围纤维组织包绕[17]。当发生急慢性胰腺炎时，全身炎症反应、血管痉挛、血管内皮细胞受损等促使血栓形成，当发生胰腺肿瘤及胰腺假性囊肿时，脾静脉直接受压，最终都可导致脾静脉血液回流受阻，受阻的脾静脉血流可以通过以下侧支循环回流入门静脉：GEV-肠系膜上静脉和或胃短静脉-胃底静脉丛-LGV[18-21]。当脾静脉回流压力高于周围侧支血管时，可引起胃周侧支静脉曲张增粗，严重时引起曲张的胃静脉破裂出血。PPH 引起的消化道出血发病急骤，病情复杂，是PPH 患者死亡的最主要原因。因此，在PPH 发生胃静脉破裂出血之前，若能通过其临床资料进行评估，对高危患者密切随访观察或早期干预，可有效降低PPH 的病死率。

本研究中一般资料分析发现，性别、年龄、病因均不是PPH 并发胃静脉曲张破裂出血的危险因素。国外Lopes 等[22]也发现性别、年龄、病因不是食管胃底静脉曲张破裂出血的危险因素，与本研究结果相类似。糖尿病是PPH 并发胃静脉曲张破裂出血的危险因素，因为糖尿病患者可引起体内糖、脂肪、蛋白质的代谢紊乱，引起水电解质及酸碱失衡，形成一定的低氧应激损伤，进而引起血管内皮细胞的损伤，导致出血的发生[23-24]。

本研究中实验室检验结果显示，脾功能亢进、FIB 及PT 与胃静脉破裂出血有关。为排除各因素之间有相互影响，Logistic 回归分析结果显示，脾功能亢进及PT 不是PPH 并发胃静脉破裂出血独立危险因素，而FIB 对胃静脉破裂出血产生负向影响。王茜等[25-26]发现血小板、PT 为肝硬化并食管胃静脉曲张破裂出血的相关危险因素，但不是独立危险因素，与本研究结果相类似。血小板黏附聚集是机体止血功能中必不可少的一个环节，当发生脾功能亢进时，血小板减少导致出血或难以止血。因为肝硬化性门静脉高压合并肝功能不全时，凝血因子、血小板等凝血物质合成障碍，出凝血功能紊乱[27]。但是PPH 患者并发胃静脉破裂出血的关键是由于静脉压力的增高而非肝功能异常合并凝血功能异常导致，因此脾功能亢进不会产生独立影响。

本研究中CT 下血管内径研究发现，LGV 内径、GEV 内径/LGV 内径比值与胃静脉破裂出血有关。进一步Logistic 回归分析，结果显示GEV 内径/LGV 内径比值对出血产生负向影响，而LGV 内径对出血产生正向影响。武彦芳[28]已经证实LGV 内径是上消化道出血的独立危险因素。然而既往研究发现PPH 患者以胃网膜静脉、胃短静脉曲张多见，这可能与胃网膜静脉和胃短静脉比其他胃静脉更靠近脾门区的解剖结构有关。本研究中单独的胃网膜静脉无统计学意义，原因可能是独立的胃网膜静脉并不能反映PPH 患者病情程度，也不是PPH 并发出血的主要血管，因此不能独立预测PPH 并发胃静脉破裂出血风险[29-30]。但笔者在既往研究[31]中已经初步验证GEV 内径/LGV 内径比值可以预测胃静脉破裂出血的风险，并提出代偿的胃网膜静脉通路可以降低PPH 并发胃静脉破裂出血的风险。

列线图模型采用可视化图形的方式将复杂的回归方程公式简单化，其优势在于使预测模型更容易理解。本研究将Logistic 回归分析中具有统计学差异的指标以及具有重要临床意义的GEV 指标纳入预测PPH 并发胃静脉破裂出血危险因素的列线模型中。结果显示该模型的曲线下面积为0.954，具有很好的预测价值，且校准曲线显示有很好的一致性。决策曲线分析可以反映预测模型是否可以经过临床决策对患者获益，即曲线中的净获益值，当一定阈值范围内，对应的净获益值高于All 曲线及None 线，则表示该模型具有临床实用价值，在本研究中，当风险阈值概率在2%～85%之间时，获益值高。因此本研究构建的列线图模型预测能力很好，并且临床使用价值很高。

综上所述，糖尿病、FIB、LGV 内径、GEV 内径/LGV 内径比值是PPH 并发胃静脉破裂出血的独立危险因素，通过建立列线图预测模型可早期识别危险因素，对高危患者进行密切随访、早期预防、及时处理，有效的改善患者预后，降低病死率。

利益冲突：所有作者均声明不存在利益冲突。

作者贡献声明：刘鹏负责设计研究方案，收集并整理数据，统计学分析，撰写文章初稿；向兴华负责协助收集与整理数据，对统计学方法提出建议并制定图表；李文斌负责协助收集与整理数据，翻译文章英文摘要及图表；李国光负责修改论文，对文章临床问题提出专业指导；朱朝庚负责提出研究选题，对文章进行修改并终审论文。