具有“药辅合一”双重特性的中药凝胶在糖尿病足溃疡中的研究进展

胡雨欣 胡万萱 赵 杰

1.安徽医科大学第一附属医院中医科，安徽合肥 230000；2.安徽医科大学第一附属医院烧伤科，安徽合肥 230000

糖尿病足溃疡（diabetic foot ulcer，DFU）是由于高血糖引起神经、血管病变联合感染共同导致足部组织破坏的一种病理状态，具有愈合时间慢、持续时间长、伤口状况难以控制等特点。糖尿病患者中有1/3 将会罹患DFU，即使溃疡经积极治疗后缓解，1 年内复发率也有40%，5 年内增至65%，10 年内高达90%，截肢率更是高达22%[1-2]。清创换药是目前临床治疗DFU的主要手段，常用敷料如棉花、纱布等，吸渗液能力差，且纤维常黏附在伤口上，换药时给患者带来巨大的痛苦，因此开发一种新型功能性敷料对于提高DFU疗效，减轻患者治疗过程中的痛苦和改善预后均具有重要意义。

中医对DFU 的认识来源已久，早在《黄帝内经》中就有对该病的记载，属于疮疡、顽疮、脉痹、脱疽等范畴。中医药治疗DFU 方法多样且效果确切，某些中药同时具备药理治疗作用和特殊理化性质，这种具备治疗和辅料双重特点的中药特性被称作为“药辅合一”，是中药凝胶的优势所在[3]。特别是一些中药具备成胶能力，能够覆盖创面起到保护作用，还可以吸收创面渗出液并维持创面所需的湿润环境，在DFU 的治疗中具有巨大的发展潜力。因此，本文归纳总结了七种自身具有成胶特性的中药凝胶，并追踪其在创面愈合方面的研究进展，为DFU 的治疗及“药辅合一”型中药凝胶的研究提供基础。

1 白及

白及味苦涩，微寒，有收敛止血、补肺止血、消肿排脓、敛疮生肌的作用，多用于治疗外伤出血、肺痿咳血、汤火灼伤、疮疡肿毒及吐血、衄血、便血等血证[4]。

白及多糖是白及中主要的生物活性成分之一，具有特殊黏性，具备天然高分子材料特性，还具有抗氧化、抗溃疡、抗炎、抗肿瘤、止血及促进创面愈合等药理活性，尤其在治疗创面愈合方面表现突出，可以通过激活转化生长因子-β1（transforming growth factor-β1，TGF-β1）/Smad 蛋 白2（Smad protein-2，Smad2）信号通路，减轻急性伤口炎症反应，促进上皮再化和胶原沉积以加速伤口愈合[5-6]。此外，还能够抑制糖尿病创面中巨噬细胞核苷酸结合寡聚结构域样受体蛋白3（NOD-like receptor protein 3，NLRP3）炎症小体的过度活化，进一步促进愈合[7]。白及多糖因其自身成胶特性还能够制作成水凝胶敷料用于糖尿病创面治疗，Liu等[8]将其与明胶杂化制备水凝胶，能有效调节巨噬细胞的极化，加速新生血管形成，通过调节炎症微环境促进糖尿病伤口愈合。同时白及还具有良好的止血功能，在中药复方中也应用广泛，因此可以利用白及多糖的黏性将复方制成凝胶局部涂敷，为多药物联合治疗DFU 提供新的思路和途径。

2 海螵蛸

海螵蛸味咸涩，性温，具有收湿敛疮、收敛止血、制酸止痛、涩精止带等功效，多用于治疗胃痛吞酸、吐血衄血、遗精带下；外治损伤出血、湿疹湿疮、溃疡难敛等证[4]。

海螵蛸富含壳聚糖及甲壳素，具有抗溃疡、降磷、成骨、止血等药理活性[9]。其中甲壳素可以通过部分脱乙酰化衍生出壳聚糖，壳聚糖具有抗炎、抗菌、抗氧化活性及促进组织修复等功能，生物相容性、降解性优异，可塑性强，可加工改性增强性能，开发前景广阔[10-11]。有研究表明，硫酸化壳聚糖水凝胶可以抑制M1 巨噬细胞极化，诱导成纤维细胞转化，促进细胞外基质（extracellular matrix，ECM）的形成，调节炎症以促进伤口愈合[12]。而磷酸化壳聚糖水凝胶则在伤口的增殖后期和早期重塑阶段发挥重要作用，能够释放氨基糖参与ECM 的修复，增强生长因子的活性，促进细胞迁移和增殖，最终形成有效的胶原蛋白沉积，促进血管生成和表皮再生以加快伤口修复[13]。可见海螵蛸作为外科常用止血敛创药，以其特殊的性味和活性成分，尤其是壳聚糖的应用，对创面愈合具有显著疗效，特别适用于外伤性创面及慢性伤口的治疗。

3 葛根

葛根味甘辛，性凉，具有解肌透疹、升阳止泻、退热生津、解毒消肿和止血生肌等功效，常用于疮疡肿毒，外伤出血之证[4]。

葛根素是葛根中主要的活性物质之一，属于异黄酮类化合物，具有降血压、血糖、血脂，改善胰岛素抵抗、抗炎、抗肿瘤、抗氧化、解热镇痛及改善心脑血管疾病等多种药理作用[14-15]。有研究表明，葛根素热溶液在冷却过程中能够自组装发生凝胶化，加热后的葛根素可完全溶于水，冷却过程中由于苯环间的堆积力、疏水键作用力和氢键共同作用促进了葛根素分子在水中自组装成三维网状的凝胶系统[16]。此外，葛根素还能够在高糖环境中抑制核因子κB（nuclearfactor-κB，NF-κB），促分裂原活化的蛋白激酶（mitogen-activated protein kinase，MAPK）信号通路，减少炎症因子的表达，诱导M2 巨噬细胞极化，有利于伤口愈合[17]。Zeng等[18]研究还证明含有葛根素的壳聚糖水凝胶能抑制异位miR-29ab1 介导的M1 巨噬细胞极化延长，减少炎症因子的产生，有助于减轻伤口炎症反应促进糖尿病创面愈合。可见葛根素自身的凝胶化性质使其能够作为一种具有良好生物活性和相容性的敷料应用于创面，但是葛根素只是一种药物单体，不能充分发挥中药多靶点治疗的优势，因此可将其作为药物载体进行联合用药治疗，对于DFU 外用治疗具有重要的研究价值。

4 海藻

海藻味苦咸，性寒，不宜与甘草同用，具有软坚散结，利水消肿、化痰泄热等功效[4]。金代医家张元素认为：“海藻治瘿瘤马刀诸疮坚而不溃者。”因此海藻亦可用于治疗伤口久溃不敛，具有敛疮生肌、止血消肿之功。

海藻酸盐是从海藻中提取的阴离子天然多糖聚合物，主要存在于褐藻的细胞壁和细胞间黏胶质中。其分子结构含有线性羧基，当与二价阳离子（Na2+、Ca2+）发生交联结合时会形成三维网状结构并发生凝胶化生成一种天然凝胶[19]。临床数据显示，将海藻酸盐银离子敷料用于治疗老年DFU，相比传统的纱布换药有效率提高14.3%，治愈率提高25%，效果十分显著[20]。在深静脉置管并发症和压疮等其他慢性易感染伤口的治疗中，藻酸盐敷料也有助于保持伤口清洁，降低细菌负荷，减少抗生素使用频率，显著改善了伤口愈合率[21-22]。Lu 等[23]在马尾藻中提取了一种新型藻酸盐多糖凝胶，该水凝胶能够激活核转录因子红系2相关因子2（nuclear factor-erythroid 2-related factor 2，Nrf2）信号通路，增强抗氧化酶活性，减轻伤口的氧化应激，减少细胞损伤并推动细胞迁移，促进血管生成，加速创面愈合。可见海藻酸盐水凝胶能够提供更好的伤口微环境，促进伤口愈合，降低感染风险，尤其在治疗慢性伤口中表现出良好的潜力，是一种理想的医用敷料材料。

5 乳香和没药

乳香和没药都属于天然树脂类中药，主要用于保护树皮，防御真菌、昆虫和食草动物的侵害，与医用伤口辅料的应用原理非常契合。均味辛苦，性温，具有活血止痛、消肿生肌的功效[4]。二药合参，气血兼顾，共奏舒筋活络、消肿止痛、活血祛瘀、敛疮生肌之功。

乳香的主要有效成分为乳香酸、蒎烯、因香酚等萜类化合物，具有出色的抗炎、抗菌、抗溃疡、抗氧化及抗癌活性[24]。研究发现基质金属蛋白酶（matrix metalloproteinases，MMPs）在创面基质中过度激活，超过MMPs 组织抑制剂的浓度，导致ECM 被破坏，进一步延迟伤口愈合[25]。其中基质金属蛋白酶9（matrix metalloproteinase-9，MMP-9）作为环氧化酶-2（cyclooxygenase-2，COX-2）的下游因子之一，是参与降解ECM 和组织损伤的主要蛋白酶。Yin 等[26]研究表明，乳香活性成分能够下调烧伤创面中COX-2 的表达，降低MMP-9 的活性，促进周围基底细胞向伤口迁移，刺激成纤维细胞和内皮细胞增殖，从而加速伤口修复。没药提取物也具有抗炎、镇痛、抗菌、抗氧化、抗肿瘤及促进创面愈合等作用，能够激活蛋白激酶（extracellular regulated protein kinases，ERK）/MAPK 通路，诱导伤口中巨噬细胞转化而发挥抗炎效应，促进ECM 的形成、成纤维细胞的增殖及新血管的生成，从而对糖尿病溃疡发挥祛腐生肌的作用[27-29]。传统医学中乳香和没药多作为药对配伍使用，可增强其原有疗效。现代药理研究也证实，两药联用不仅仅是两种药理作用的简单相加，而是通过协同作用增强药效，主要表现在协同抗炎、镇痛、抗菌、活血和抗癌等方面[30]。乳香、没药联用在慢性难愈合伤口的治疗中表现出显著的效果，这也为联合用药及多靶点治疗DFU 提供新的思路，并进一步开拓该药对在临床上的应用。

6 黄芪

黄芪味甘，性微温，具有补气升阳，益气固表，生津养血，行滞通痹，提脓拔毒，敛疮生肌的功效，是痈疽疮疡、伤口久溃不敛等外科之证的不二之选[4]。张锡纯曾言：“黄芪主痈疽、久败疮者，以其补益之力能生肌肉，其溃脓自排出也。”其代表方内托生肌散就是以生黄芪为君药，对于DFU 等疮疡久不收口的慢性难愈外伤具有显著疗效。

黄芪多糖是黄芪中天然活性物质之一，能够调节免疫、降低血糖和血脂、抗氧化、抗炎、抗菌、抗病毒、抗肿瘤和抗纤维化等[31]。目前临床治疗DFU 主要侧重严格控制血糖和积极抗感染，黄芪多糖能有效改善胰岛素抵抗，降低血糖和血脂，为伤口修复提供有利的微环境[32]。研究表明黄芪多糖能够通过抑制哺乳动物雷帕霉素靶蛋白信号通路，增强Nrf2/血红素加氧酶-1 信号通路，诱导巨噬细胞极化，发挥抗炎活性，调节血管内皮功能，从而改善糖尿病伤口的炎症和内皮功能障碍，此外其还能够调节细胞周期进程促进皮肤成纤维细胞增殖迁移以修复伤口[33-35]。可见黄芪多糖既能够改善整体血糖水平，还能够直接作用于溃疡促进创面愈合。作为一种天然高分子凝胶材料，黄芪多糖还具备了良好的生物相容性和低毒性，在DUF伤口敷料选择方面有着显著优势。

7 总结与展望

对于以DFU 为代表的难愈性创面，中医自古便有“煨脓长肉”这一独特的治疗理念。这里的脓是指药物和创面交互作用，营造出适合长肉的局部微环境，与现代医学中的“湿性愈合”十分契合。而如何有效地“煨”、更好地“长肉”，成了困扰医务工作者的难题。凝胶敷料具有保湿性强、伤口包裹性好、安全性高及良好的生物相容性等显著优势，加上中药本身的生肌长肉功效，是难愈性创面的绝佳选择[36-37]。具有“药辅合一”特性的中药凝胶为解决这一问题提供了新途径，这类中药富含多糖，具备自组装成胶能力，形成具有独特的三维网状、环状或中空球状结构并含有药理活性的凝胶制剂。同时多糖结构中存在多种活性基团，能够实现药物的装载和靶向传递[38-39]。

虽然中药凝胶具有临床操作方便、使用感舒适、生物相容性好、安全性高等优点，但由于成分复杂、提取工艺繁琐及制剂方法特殊，机制研究欠缺，限制了其临床使用。因此，需进一步提高中药有效成分的提取和纯化技术，深入研究其机制，以提升中药凝胶制剂的质量。同时可以利用现代医学生物工程技术对中药凝胶进行改进，赋予其类似于生物响应的特性，扩大凝胶的适用范围并提高疗效，进一步推动DFU 创面治疗的研究。

利益冲突声明：本文所有作者均声明不存在利益冲突。