微波消融与射频消融治疗中小肝脏恶性肿瘤临床疗效的Meta 分析

苗苗，王海静，贾巴见明，陈强，罗琳，原小军

1 内蒙古科技大学包头医学院研究生院，内蒙古 包头 014010

2 内蒙古科技大学包头医学院第一附属医院医学影像科，内蒙古 包头 014010

肝脏恶性肿瘤主要包括肝细胞癌（hepatocellu-lar carcinoma，HCC）和肝脏转移肿瘤。目前，HCC是世界上第六大常见肿瘤，也是肿瘤相关死亡的第三大原因[1]。肝脏是恶性肿瘤常见转移部位，肝脏恶性肿瘤患者预后较差[2]。肝脏局部恶性肿瘤治疗方式包括肝切除、肝移植及消融术。近些年来快速发展的消融术为不可切除的肝脏恶性肿瘤提供了更多治疗选择。消融治疗主要包括激光诱导热疗（laser-induced thermotherapy，LT）、射频消融（radiofrequency ablation，RFA）和微波消融（microwave ablation，MWA）[3-4]。尽管肝癌诊疗指南已指出MWA 较RFA 具有潜在优势，但MWA 的有效性及安全性仍需进一步论证[5-6]，尤其是将何种消融方式作为小肝癌介入治疗的首选仍存在争议。有研究报道，RFA 对于≤2 cm 的HCC 是理想的治疗方法，而且RFA 对代偿性肝硬化中的单个≤3 cm的HCC 可提供类似手术切除的结果[7]，但对于使用MWA 和RFA 治疗﹤5 cm 的中小肝脏恶性肿瘤的临床疗效及安全性的比较尚缺乏大样本随机对照试验（randomized controlled trial，RCT）。本研究对使用MWA 和RFA 治疗中小肝脏恶性肿瘤相关数据进行Meta 分析，以期获得两种治疗手段的临床疗效和安全性的循证医学相关依据，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 文献检索策略

中文主题词为“微波消融”“射频消融”“肝脏肿瘤”“肝细胞癌”；英文主题词为“microwave ablation”“radiofrequency ablation”“thermal treatment”“hepatocellular carcinoma”。英文检索数据库包括PubMed、Embase 和Cochrane Library，中文检索数据库包括中国知网及万方数据库。在上述数据库检索近10 年来发表的相关论文，检索时间为2012年1 月至2022 年1 月，同时对检索结果的参考文献进行手动搜索，以期丰富相关文献。筛选过程在Endnote X9 软件的协助下进行，并绘制流程图记录筛选过程。

1.2 纳入、排除标准

纳入标准：①研究类型为RCT；②肝脏恶性肿瘤﹤5 cm，研究组采用MWA 治疗，对照组采用RFA 治疗；③结局指标为完全消融率（complete ablation rate，CA）、局部复发率（local tumor progression rate，LTP）、总生存率（overall survival，OS）、肝内远处转移率（intrahepatic distant recurrence，IDR）、1 年无复发生存率（recurrence free survival，RFS）、主要并发症发生率、消融时间和手术时间中的至少1 项；④中文文献为北大核心期刊发表的相关文献。排除标准：①个案报道、摘要或会议报告等；②全文无法获得，或从摘要中不能提取有效数据的研究；③质量较差或研究类型不符的研究。

1.3 文献质量评价

由两名研究者根据Cochrane 风险偏倚评估工具[8]进行筛选评价并相互核对，如有分歧通过讨论或求助第三方协助解决。质量评价主要从6 个方面对偏倚风险进行评价，每条指标采用“低度偏倚”“不清楚”“高度偏倚”进行判断。6 个方面均判定为低度偏倚认定为文献质量较高。

1.4 研究指标的定义和诊断标准

主要结局指标为CA，其定义为消融治疗4 周后，经CT 或MRI 增强检查显示肿块完全消失，表现为瘤内无造影剂显影[9]。次要结局指标：①LTP，在消融治疗4 周后被认定为消融成功的肿瘤，经CT 或MRI 增强检查显示在肿瘤消融区内或1.0 cm 范围内，在多层、多期相动态扫描过程中出现造影剂显影[9]；②OS，不同时间点（1 年或2年）生存患者所占比例；③IDR，消融术后任意时间在消融区域1.0 cm 之外有新的肝癌病灶出现[9]；④RFS，1 年无复发或进展患者所占比例[9]；⑤主要并发症发生率，并发症的分级评定标准根据不良事件通用术语标准（common terminology criteria for adverse event，CTCAE），主要纳入需临床干预的3～4 级并发症，包括需动脉栓塞的出血、肝段坏死和需临床干预的气胸等。

1.5 文献数据提取

由两名调查者根据文献的纳入和排除标准独立进行文献题目、摘要和全文的筛选，独立提取数据，并交叉核对。对于资料不充分的研究，尽可能联系主要作者获取并验证数据。提取内容包括以下3 个方面：①论文基本信息，包括第一作者、发表年份和国家；②患者基本信息，包括年龄、肿瘤类型、病灶数、肝功能分级；③研究结果，包括主要和次要结局指标以及消融时间和手术时间。

1.6 统计学分析

采用STATA15.0 软件进行统计分析。计数资料以例数及率（%）表示，分析其优势比（odds ratio，OR）；计量资料以均数±标准差（±s）表示，分析其加权均数差（weighted mean difference，WMD）；所有结果均报道95%置信区间（credibility interval，CI）。当I2﹤50%认为研究间的异质性较小，采用固定效应模型进行Meta 分析，当I2≥50%则认为异质性较大，采用随机效应模型进行Meta分析。通过Begg 秩相关法检测发表偏倚，当Begg秩相关法统计量Z﹥1.96、P﹤0.05 时提示存在发表偏倚。以P﹤0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 文献筛选结果及文献质量评价

共检索到文献2766 篇，删除重复文献并阅读题目、摘要及通读全文后，最终符合纳入、排除标准的文献12 篇，经Cochrane 风险偏倚评估工具进行文献质量评价后，剔除2 篇低质量文献，最终纳入10 篇高质量RCT 研究[10-19]（图1、图2）。10 篇文献的受试者招募时间为2012—2020 年，其中5 篇文献为中国报道，其余文献分别为法国、新西兰、西班牙、意大利和埃及报道。

图1 文献筛选流程图

图2 纳入文献的质量评估

2.2 纳入文献的基本特征

全部研究对象均为Child-Pugh 肝功能分级为A 级或B 级的患者，年龄24～93 岁，其中RFA 组和MWA 组分别纳入研究对象468 例和517 例。患者病灶大小为0.8～5.0 cm，且无肝外转移和门静脉癌栓。全部纳入文献的基本特征详见表1。

表1 纳入文献的基本特征

2.3 主要结局指标的比较

所有纳入研究均报道了CA。RFA 组及MWA组的CA 分别为91.8%、93.1%，两组比较，差异无统计学意义（OR=0.87，95%CI：0.53～1.42，P﹥0.05）。（图3）

图3 RFA组和MWA组患者CA比较的森林图

2.4 次要结局指标的比较

共5篇文献[12,16-19]报道了OS，其中4篇文献[12,16-18]报道了1 年OS，3 篇文献[12,16,19]报道了2 年OS。RFA 组及MWA 组患者1 年OS 分别为88.2%、92.5%，两组比较，差异无统计学意义（OR=0.61，95%CI：0.29～1.25，P=0.177）。RFA 组及MWA 组患者2 年OS 分别为79.4%、82.6%，两组比较，差异无统计学意义（OR=0.80，95% CI：0.44～1.47，P=0.470）。7 篇研究[10,12-14,16-17,19]报道了LTP，RFA 组及MWA 组患者LTP 分别为10.5%、9.4%，两组比较，差异无统计学意义（OR=1.10，95%CI：0.70～1.71，P=0.685）。3 篇文献[14-15,17]报道了平均消融时间，RFA组平均消融时间为17.3 min，MWA组平均消融时间为11.1 min，MWA组平均消融时间短于RFA组（WMD=6.47，95%CI：4.40～8.54，P﹤0.05）（图4）。2篇文献[16,18]报道了平均手术时间，RFA 组和MWA组平均手术时间分别为97 min 和89 min，两组比较，差异无统计学意义（WMD=3.10，95%CI：-0.76～6.96，P﹥0.05）（图5）。两组患者其余次要结局指标如IDR、主要并发症发生率和1 年RFS 比较，差异均无统计学意义（P﹥0.05）。（表2）

表2 次要结局指标的Meta 分析结果

图4 RFA组和MWA组患者消融时间比较的森林图

图5 RFA组和MWA组患者手术时间比较的森林图

2.5 发表偏倚

本研究针对主要结局指标CA 进行了发表偏倚分析。结果显示，所有文献在漏斗图中对称分布（图6），Begg 检验显示Z=1.43，P=0.152，提示所有文献都不存在发表偏倚。

图6 CA发表偏倚漏斗图

3 讨论

目前，仅有5%～15%的肝癌患者具有手术指征，部分接受肝癌切除术的患者由于晚期肿瘤或肝功能障碍而预后较差[2]。局部区域治疗可以作为不适合手术治疗的早期肝脏肿瘤患者的最佳治疗选择[20]，其中局部热消融是一种安全有效的替代疗法。本研究通过对国内外多项RCT 进行Meta 分析，对RFA 和MWA 治疗肝脏恶性肿瘤的临床疗效及安全性进行了比较。

RFA 利用电热原理，使肿瘤凝固坏死，是目前最为成熟的热消融技术。MWA 具有更高的瘤内温度，能降低RFA 存在的“热沉效应”，对于血供丰富的较大肿瘤及临近血管的肿瘤显示出优势。但也有研究认为，MWA 消融范围不稳定，实际消融区可能随着组织收缩而更大，且MWA 消融区域更长、更接近椭圆形[20]，这也许会损伤消融区域邻近的关键结构，如胆管或门静脉[21]，造成更高的并发症发生率。

本研究共纳入10 篇高质量RCT，Begg 检验和漏斗图显示所有纳入文献均无发表偏倚。先前的一些针对回顾性研究的Meta 分析显示，在LTP 方面，MWA 优于RFA[22-23]。但本研究结果显示，在LTP、CA、OS、RFS、IDR 以及主要并发症发生率和手术时间方面，MWA 与RFA 无显著差异，但在消融时间方面，MWA 短于RFA（P﹤0.05）。本研究大多数结局指标异质性较低，仅在消融时间上异质性较高（I2=69.8%），针对语言、国家、影像引导方式等方面进行亚组分析后异质性仍未见明显降低，认为可能是纳入研究的仪器设备及消融功率之间存在的差异导致了异质性的产生。

在长期生存率方面，回顾性的Meta 分析显示MWA 优于RFA[22]，但本研究并未发现这种优势的存在。研究结果上的矛盾可能由以下因素引起：一方面，不同临床试验所使用的消融设备不同，不同类型的消融机器可能存在临床疗效上的差异。另一方面，本研究所纳入文献中涉及的肿瘤大多小于3 cm，但通常认为MWA 对于较大的肿瘤在LTP 方面具有优势[23-24]，因此本研究中MWA 在LTP方面的优势未能得到证明。

需要指出的是，在Radosevic 等[19]的研究中，大量处于不利位置的肿瘤被纳入研究中（72%在MWA 组，74%在RFA 组）。不利位置被定义为在重要解剖结构5 mm 以内的范围，包括胆囊、消化道、肝门区域、心包结构、膈肌以及管径3 mm 的血管[21]。在消融成功率及LTP 方面，处于有利位置及不利位置的肿瘤消融结果的差异无统计学意义（P﹥0.05）。在Chong 等[18]的研究中，51.1%（24/47）的MWA 组患者和39.1%（18/46）的RFA 组患者发现血管旁病变，但是两组预后无差异（P=0.248）。这些研究结果提示，相对于手术，RFA 及MWA 对于不利位置的肿瘤具有良好的治疗效果。

综上所述，当前证据显示，在肝脏肿瘤直径﹤5 cm 范围内，MWA 及RFA 的临床治疗效果相似，MWA 仅在消融时间方面表现出优越性。相对于手术，RFA 及MWA 对于肝脏肿瘤的位置没有选择性，即使对于不利位置的肿瘤亦具有良好的治疗效果。由于此次纳入研究文献数目较少，且总样本量不大，研究结果可能存在偏倚，本研究结论有待未来更大样本量的相关研究予以证实。