高龄非瓣膜性心脏病伴房颤患者应用利伐沙班抗凝的临床效果研究

陈 敏

（济南市中西医结合医院心内科，山东 济南，271100）

高龄非瓣膜性心脏病伴房颤会影响患者的生活质量，提高致残率和病死率。许多老年人常患有多种慢性疾病，例如高血压、高血脂等，通常需要用药治疗，在临床治疗时，可能会出现药物相互作用、不良反应等问题，增加药物治疗的风险[1]。此外，大部分老年患者血管壁薄而脆，容易引发出血事件。因此，在选择药物治疗方案时需要慎重考虑患者年龄以确保安全性。我国高龄非瓣膜性心脏病伴房颤的临床用药主要包括华法林和利伐沙班两种药物。华法林是目前应用最广泛的口服抗凝药物，相比于其他一些抗凝药物，如肝素，华法林的抗凝效果是可逆的，但其剂量需要定期监测，并且根据监测结果进行调整。患者需要进行国际标准化比值（INR）的检测，确保药物剂量在治疗范围内[2-3]。利伐沙班是一种直接Xa因子抑制剂，相较于华法林这种传统的口服抗凝药物，利伐沙班不需要进行定期INR检测和剂量调整，使治疗过程更加简单方便。利伐沙班的出血风险较低，可有效降低高龄患者病死率。联合应用两种抗凝血药物或可经由不同抗凝机制发挥更强的抗凝效果，降低卒中的发生风险[4]。本研究比较了高龄非瓣膜性心脏病伴房颤患者单用华法林片与华法林联用利伐沙班抗凝的临床疗效，以期为临床治疗提供参考，现报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选择2021年7月—2022年7月济南市中西医结合医院收治的168例高龄非瓣膜性心脏病伴房颤患者作为研究对象，按照随机数表法将其分为对照组和研究组，各84例。对照组男44例，女40例；年龄62 ～79岁；病程1～3年。研究组男41例，女43例；年龄61～76岁；病程1～3年。采用纽约心脏病学会NYHA心功能分级标准，对168例患者进行心功能分级。两组患者一般资料比较，差异无统计学意义（P＞0.05），有可比性，见表1。本研究经济南市中西医结合医院医学伦理委员会审查通过，家属知情并签署知情同意书。

表1 两组患者一般资料对比[（）/n（%）]

表1 两组患者一般资料对比[（）/n（%）]

组别例数男/女平均年龄（岁）平均病程（年）Ⅰ级Ⅱ级Ⅲ级Ⅳ级对照组8444/40 70.2±5.022.11±0.851446240研究组8441/4368.94±4.461.93±0.801350210 t/χ20.2141.7341.4070.0440.3890.2730.000 P 0.6430.0870.1640.8340.5330.6011.000

1.2 纳入与排除标准

纳入标准：①患者需符合《2019AHA/ACC/HRS心房颤动管理更新指南》[5]相关诊断标准，心电图出现典型的房颤波（f波），P波消失，心房波形呈不规则的细齿锯齿状；②患者年龄在60岁以上；③患者有非瓣膜性心脏病的病史，如冠心病、心肌病、高血压心脏病等；④患者出现心悸、气喘、乏力、胸闷等典型的心血管症状[6]；⑤患者入组前未接受过华法林片或利伐沙班的抗凝治疗。

排除标准： ①瓣膜性心脏病者，如二尖瓣狭窄、主动脉瓣狭窄等；②甲状腺功能亢进所致房颤者；③出现心力衰竭的症状和体征者；④肺部感染所致发热、咳嗽等症状和体征者；⑤入组前骨折者；⑥某些药物所致的房颤者[7]；⑦应用华法林或利伐沙班出现严重不良反应者；⑧入组前已确诊为其他类型卒中或血栓类疾病者。

1.3 方法

两组患者入组前均需积极治疗原发疾病，调整机体各指标水平趋向均一、稳定。

对照组患者采用华法林片（生产企业：上海上药信谊药厂有限公司，国药准字H31022123，规格：2.5 mg/片）进行抗凝治疗。①药物剂量。根据患者体质量和血凝指标确定华法林的初始剂量，服用2.5 mg/d。此后根据患者的体内华法林水平和国际标准化比值（INR）进行调整，5 d之内进行复查，将INR控制在2.0～3.0。随后每半月测1次INR，持续6个月。②用药时间。对照组患者每天需要口服华法林片1次，一般选择在晚上固定的时间点服用，保证用药时间的规律性。③注意事项。患者在口服华法林期间需要注意饮食和其他药物的相互作用，尤其是一些富含维生素K的食物和某些药物（如非甾体抗炎药、抗生素等）会影响华法林的疗效。

研究组患者采用小剂量利伐沙班片（生产企业：南京正大天晴制药有限公司，国药准字H20203354，规格：10 mg/片）与华法林片进行治疗。①药物剂量。华法林片1次/d，2.5 mg/次；在此基础上利伐沙班片1次/d，10 mg/次。②用药时间。研究组患者每天需要口服利伐沙班片与华法林片1次，在晚上固定的时间点服用。③注意事项。除服用华法林片需注意的事项外，患者在口服利伐沙班期间需要遵守医生的给药指导，按照规定剂量和时间进行服用。同时也需要告知患者任何可能发生的药物过敏和不良反应。如果需要手术或其他侵入性操作，需提前告知医生。

1.4 观察指标

活化部分凝血酶原时间（Activated Partial Thromboplastin Time，APTT）。准备一定量的患者血浆样本，并将其分为几个不同的试管。在每个试管中加入磷酸盐缓冲液和激活剂，启动计时器并记录每个试管中的凝血时间[8]。

凝血酶原时间（Prothrombin Time，PT）。取一定量的患者血浆样本，并将其分为几个不同的试管。在每个试管中加入磷酸盐缓冲液、凝血酶原激活剂和钙离子，使血浆凝血酶原转化为凝血酶。启动计时器并记录每个试管中的凝血时间。

D-二聚体（D-D）。取一定量的患者血浆样本，并将其分为几个试管。在每个试管中加入特定的抗体，与D-D结合并形成复合物。使用特定的光学测定方法测量复合物的浓度。

纤维蛋白原（Fibrinogen，FIB）。取一定量的患者血浆样本，并将其分为几个不同的试管。在每个试管中加入特定试剂，使FIB转化为纤维蛋白溶血酶。使用特定的测定方法测量溶血酶产生的凝块的质量或浓度。

心脏内血栓。通过超声波技术检查心脏的结构和功能，包括心腔、心瓣膜和心腔内血流速度，以查看是否有血栓形成的迹象[9]。

心源性卒中（Cardioembolic Stroke，CES）。使用颅脑CT或MRI检查来评估CES发生率。

出血事件。记录总出血和严重出血，通过出血的程度、频率和持续时间来评估出血事件的严重程度。

心因性死亡（Sudden Cardiac Death，SCD）：记录SCD发生率。

1.5 统计学分析

采用SPSS 27.0统计学软件处理数据。计量资料（数据近似正态分布）以（）表示，采用t检验（两独立样本均值的双侧检验）；计数资料以[n（%）]表示，采用χ2检验。以P＜0.05表示差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者抗凝血指标比较

两组患者均未失访，各获得84例数据。与对照组比较，研究组抗凝6个月后的APTT与PT时间均延长，且D-D与FIB水平均降低，差异有统计学意义（P＜0.05），见表2。

表2 两组患者抗凝血指标比较（）

表2 两组患者抗凝血指标比较（）

FIB（g/L）治疗前6个月后治疗前6个月后治疗前6个月后治疗前6个月后对照组8424.06±0.8127.12±0.838.99±1.42 11.1±0.820.29±0.010.24±0.013.08±0.082.87±0.05研究组8424.15±0.8630.02±0.858.98±1.4411.51±1.010.29±0.010.19±0.013.08±0.082.75±0.03 t 0.744 22.5810.0542.9560.372 23.6330.163 12.341 P 0.461＜0.0010.9570.0040.703＜0.0010.891＜0.001组别例数APTT（s）PT（s）D-D（μg/ml）

2.2 两组患者心脏内血栓形成、CES、出血事件、SCD发生率比较

随访结束时，研究组心脏内血栓形成率、总出血发生率、严重出血发生率、CES发生率和SCD发生率均低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05），见表3。

表3 两组患者心脏内血栓形成、CES、出血事件、SCD发生率比较[n（%）]

3 讨论

3.1 关于两组患者各抗凝血指标结果的探讨

APTT是一种通过测量从活化凝血酶原到血小板凝聚的时间，反映凝血系统内部凝血途径活性的方法[10]。APTT越长，抗凝效果越好。PT通过测量凝血因子活动的时间，反映凝血外部通路的功能，延长PT时间，从而达到抑制凝血的效果[11]。D-D是血液中一种特定的蛋白质片段，其水平升高通常表示凝血活性增加，D-D水平越低代表药物抗凝效果越好[12]。FIB是血浆中最重要的凝血因子，是形成凝血网的关键成分。较低的FIB水平意味着抗凝药物治疗效果不佳[13-14]。研究结果显示，治疗6个月后研究组APTT与PT时间相较于对照组均延长；FIB与D-D水平显著低于对照组。说明联合使用利伐沙班和华法林可以降低血栓形成的风险。

利伐沙班与华法林的作用机制不同，因此联合使用这两种药物可以发挥相互协同的抗凝效果。利伐沙班是一种直接凝血酶抑制剂，通过与活化凝血因子Xa结合，阻断凝血级联反应的进行，减少凝血因子Xa参与到凝血过程中。华法林是一种维生素K拮抗剂，通过抑制维生素K的作用而起到抗凝作用。维生素K是合成凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ和Ⅹ所必需的物质，而华法林可以抑制维生素K的再生。华法林的使用会降低上述凝血因子的合成，从而影响凝血级联反应。

3.2 关于两组患者心脏血栓形成、心源性卒中、出血事件和心因性死亡发生率结果的探讨

发生心房颤动后，患者会有血栓形成的风险，易导致心源性卒中或其他器官的栓塞事件发生[15]。心房颤动导致心脏内血流淤滞，进而增加心脏内血栓形成的风险，并可能导致栓塞事件发生，引起CES[16]。抗凝药物使用时会增加出血的风险，监测出血事件的发生有助于确认患者的抗凝治疗是否恰当[17]。高龄非瓣膜性心脏病伴房颤患者的死亡风险较高，其中心因性死亡占很大比例。监测心因性死亡的发生可以帮助医生及时评估患者的疾病进展和预后。

联合使用利伐沙班和华法林的主要优势在于两种药物的作用机制互补，产生协同的抗凝效果。与华法林不同，利伐沙班的抗凝作用更加直接，无需剂量调整和监测，具有可预测的抗凝效果。华法林在使用时需要进行剂量调整和监测，以维持体内稳定的抗凝水平。剂量调整的复杂性使得使用华法林的患者易发生过度抗凝或亚抗凝，从而增加心脏内血栓和出血的发生风险。联合使用利伐沙班和华法林能够在华法林的抗凝作用下，通过利伐沙班直接抑制凝血酶Xa活性，双重阻断凝血级联反应的进行，实现更全面的抗凝效果。此联合疗法可以有效降低心脏内血栓形成的风险，减少与之相关的缺血性卒中和心源性猝死的发生。此外，联合使用利伐沙班和华法林可以减少华法林的用量，降低出血的发生风险。

综上所述，利伐沙班和华法林片的联合治疗在治疗高龄非瓣膜性心脏病合并房颤上相对于单独使用华法林疗效更加显著，不仅抗凝效果更出色，而且出血事件、心脏内血栓和猝死发生率更低。这一治疗方案具有广泛的临床应用前景。